당신의 생체 시계는 몇 살입니까? 불과 2년의 오차로 나이를 추정, DNA 시계가 노화의 블랙박스에 다가서다

생일과는 별개로, 몸 속에도 "시간"이 있다

나이는 태어난 후 몇 년이 지났는지에 따라 결정된다. 그러나 같은 60세라도 가볍게 계단을 오르는 사람이 있는가 하면, 여러 만성 질환에 시달리는 사람도 있다. 수면, 식생활, 운동, 흡연, 스트레스, 환경, 질병, 유전적 배경. 오랜 시간에 걸쳐 쌓이는 이러한 차이는 몸 상태에 큰 개인차를 만든다.

그래서 노화 연구에서 주목받아온 것이 "생물학적 나이"라는 개념이다. 호적상의 나이가 아니라, 세포나 조직이 어느 정도 노화에 따른 특징을 보이는지를 수치화하려는 시도이다. 그 대표적인 방법 중 하나가, DNA에 붙는 화학적 표식을 읽는 "에피제네틱 시계"이다.

독일 라이프니츠 노화 연구소 프리츠 리프만 연구소를 중심으로 한 국제 팀은 새로운 DNA 시계 "TFMethyl Clock"을 개발했다. 연구의 목적은 단순히 나이를 맞추는 것이 아니다. 기존 시계가 왜 높은 정확도를 낼 수 있는지, 그 예측에 사용되는 DNA 상의 위치가 노화의 생물학과 어떻게 연결되는지를 최대한 설명 가능하게 하는 것이었다.

DNA의 문자열이 아닌 "포스트잇"을 읽는다

DNA 메틸화란, DNA의 특정 위치에 메틸기라는 작은 화학기가 붙는 현상을 가리킨다. DNA의 염기 서열 자체를 바꾸는 것은 아니지만, 유전자가 사용되기 쉬운지, 사용되기 어려운지 등의 조절에 관련된다. 말하자면, 같은 설계도에 붙이는 "읽기", "보류"라는 포스트잇 같은 것이다.

메틸화 상태는 평생 고정되어 있는 것이 아니다. 노화나 세포의 종류, 생활 환경 등에 따라 변화하며, 그 일부는 나이와 잘 연동되는 규칙적인 패턴이 있다. 다수의 측정점을 조합하여 기계 학습에 제공하면, 혈액을 채취한 사람의 나이를 상당히 정확하게 추정할 수 있다. 이것이 에피제네틱 시계의 기본 원리이다.

하지만, 맞추는 시계가 반드시 노화의 메커니즘을 설명하는 시계라고는 할 수 없다. AI가 여러 작은 단서를 모아 정답에 가까워지듯이, 나이와의 관계가 약하고 생물학적 역할이 명확하지 않은 측정점이라도, 대량으로 조합하면 정확도가 올라갈 가능성이 있다.

연구팀은 이 문제를 실험적으로 보여주었다. 나이와의 상관이 약하고 전사인자 결합 부위와도 겹치지 않는 1만 곳을 사용해 100개의 모델을 만들었더니, 독립 데이터에서의 오차는 평균적으로 중앙값 3.77년이었다. 노화의 내용을 거의 설명할 수 없는 특징만으로도 일부 기존 시계에 근접한 정확도가 나와버린 것이다.

이 결과는 "나이를 맞출 수 있다"는 성능과 "왜 그 사람이 그 상태인지 설명할 수 있다"는 성능이 별개라는 것을 명확히 했다. 높은 상관계수만 보고 노화의 원인까지 알았다고 생각하는 것은 이르다.

7,803건의 샘플로 만들어진 새로운 시계

연구에서는 15개의 데이터 세트에서 수집한 총 7,803건의 혈액 샘플이 사용되었으며, 대상 연령은 0세에서 101세까지 넓게 퍼져 있었다. 이 중 7,138건을 모델 구축에, 다른 665건을 독립 검증에 사용했다.

팀은 측정 가능한 25만 곳 이상의 CpG 부위에서 두 가지 조건을 중시하여 후보를 좁혔다. 하나는 나이와 강하게 연동되는 것. 또 하나는 전사인자가 DNA에 결합하는 장소와 겹치는 것이다. 전사인자는 유전자의 스위치 조작에 관련된 단백질이며, 그 결합 부위에 있는 메틸화의 변화라면 유전자 활동과의 관계를 생물학적으로 고찰하기 쉽다.

여러 필터를 통과한 후보는 14,006곳. 더 나아가 비슷한 변화를 보이는 부위를 모아, 측정 노이즈의 영향을 줄이는 장치를 더한 최종 모델은 268개의 클러스터, 548개의 CpG 부위로 구성되었다.

독립된 665건의 혈액 샘플로 검증한 결과, 추정 나이와 실제 나이의 상관계수는 0.97. 오차의 중앙값은 2.07년, 제곱 평균 제곱근 오차는 3.47년이었다. 연구 내에서 비교된 기존 시계보다 절대 오차뿐만 아니라, 젊은 층이나 고령층에서 발생하기 쉬운 편향, 측정 노이즈에 대한 강도에서도 좋은 결과를 보였다.

2.07년이라는 숫자는 확실히 인상적이다. 하지만, 이는 모든 사람의 결과가 반드시 실제 나이의 전후 2.07년에 들어갔다는 의미는 아니다. 중앙값이므로, 절반은 그보다 오차가 작고, 나머지 절반은 크다. 또한, 모델이 맞춘 중심적인 대상은 역년 나이이며, 그 사람이 앞으로 몇 년 건강하게 살 수 있을지를 직접 예측한 것은 아니다.

보여진 것은 "염증"과 "지질 대사"

TFMethyl Clock의 진정한 새로움은 정확도 경쟁뿐만이 아니다. 연구팀은 모델 구축을 반복해도 안정적으로 선택되는 661개의 CpG 부위를 추출하고, 그것들과 관련된 혈액 중의 267개의 유전자를 조사했다.

그 결과, 두 가지 경로가 두드러졌다. 하나는 염증성 사이토카인인 인터루킨1β의 생산이나 면역 반응에 관련된 경로. NOD1, NOD2, STAT3, TNF 등이 포함된다. 또 하나는 장쇄 지방산의 대사에 관련된 경로로, ACSL5, ACSL6, ELOVL2 등이 거론되었다.

만성적인 약한 염증이 노화와 함께 계속되는 "염증성 노화"는 심혈관 질환이나 대사 이상, 신경 퇴행 등 많은 노화 관련 질환과의 접점으로 연구되고 있다. 지방산 대사도 세포막의 유지, 에너지 이용, 염증 반응에 깊이 관련된다. 새로운 시계가 이 두 가지를 포착했다는 것은, DNA 상의 나이 사인이 알려진 노화 현상과 무관한 통계상의 무늬만이 아닐 가능성을 시사한다.

그중에서도 ELOVL2와 관련된 부위는 모델에 대한 평균적인 영향이 가장 컸다. ELOVL2는 다가 불포화 지방산의 대사에 관련되며, 그 주변의 메틸화는 이전부터 강한 나이 마커로 알려져 있다. 다른 유전자 발현 데이터로 확인해보면, 267개의 유전자 중 200개, 약 75%가 나이와 함께 활동을 크게 변화시키고 있었다.

변화는 일직선이 아니었다. 50세 이전에는 완만해도 60세 이후에 변화가 강해지는 유전자, 40~60세 사이에 활동이 감소하는 유전자, 60세를 지나고 나서 급격히 하락하는 유전자가 있었다. 노화는 매년 같은 속도로 진행되는 단순한 경사가 아니라, 분자마다 변화의 큰 시기가 다를 가능성이 있다.

하지만, 여기서도 신중함이 필요하다. 이번 분석은 염증이나 지질 대사의 변화가 노화를 일으킨다고 증명한 것이 아니다. 노화에 의해 그것들이 변화했을 가능성도, 다른 요인이 양쪽을 움직였을 가능성도 있다. 지도상에서 같은 장소에 표식이 겹쳤다는 것과 원인을 밝혀냈다는 것은 같은 것이 아니다.

"몸이 실제 나이보다 젊다"고 단정할 수 있는가

뉴스의 헤드라인에서는 "진정한 신체 나이를 알 수 있다"고 표현하고 싶어진다. 하지만, TFMethyl Clock의 연구 결과를 그대로 개인의 건강 진단에 대입할 수는 없다.

첫째로, 이 모델은 주로 역년 나이를 정확히 추정하도록 학습하고 있다. 추정치가 실제 나이보다 5세 낮다고 해서, 그것만으로 질병의 위험이 낮다, 수명이 길다, 젊어졌다고 단정할 근거는 되지 않는다. 역년 나이를 완벽히 맞추는 시계는 법의학에는 유용하지만, 같은 나이의 건강 차이를 찾는다는 목적에는 반드시 최선은 아니다. 이 모순은 노화 시계 연구에서 "바이오마커 패러독스"로 논의되고 있다.

둘째로, 이번의 중심은 혈액이다. 뇌, 간, 근육, 피부 등 조직이 다르면 메틸화나 유전자 조절 상태도 다르다. 혈액에서 얻은 숫자를 전신의 종합 나이로 간주하기 위해서는 추가 검증이 필요하다.

셋째로, 사용한 Illumina 450K 어레이가 측정하는 것은, 인간 게놈에 존재한다고 여겨지는 약 2,800만 개의 CpG 부위 중 극히 일부이다. 측정 기술이 새로워지면, 다른 중요한 장소가 발견될지도 모른다. 인구 집단, 생활 배경, 질병 유무가 바뀌었을 때 같은 정확도가 유지될지도, 더 다양한 외부 집단에서 확인할 필요가 있다.

그리고, 단회 검사 결과에 일희일비하지 않는 것도 중요하다. 채혈 조건, 세포 구성, 측정 장치, 분석 절차의 차이가 수치에 영향을 미칠 수 있다. 시판되는 "생물학적 나이 검사"와 이번 연구 모델이 동일하다고도 할 수 없다. 상품마다 사용하는 시계, 검증 대상, 오차, 질병이나 사망과의 관련이 다르기 때문이다.

SNS에서는 "정확도"보다 "블랙박스를 열었다는 점"에 주목

이 연구에 관한 SNS상의 반응은, 현시점에서는 일반 이용자에 의한 대규모 논의라기보다는, 연구자, 연구 기관, 장수 과학을 다루는 계정에 의한 소개가 중심이다.

책임 저자 중 한 명인 알레나 판 벤멜 씨는 LinkedIn에서, 연구실에서의 첫 번째 논문임을 보고하고, DNA 메틸화와 전사인자 결합의 상호작용을 조사하면서 TFMethyl Clock을 구축한 점을 강조했다. 공동 연구자인 투샤르 파텔 씨도, 메틸화의 제어 기능을 통합하고, 현실의 측정 데이터에 포함된 기술적 노이즈에 강하게 한 것을 소개하고 있다. 댓글란에서는 공동 연구자에 대한 축하가 이어지고, 연구 커뮤니티 내에서 긍정적으로 받아들여지는 모습이 보인다.

X에서는, 장수 연구를 소개하는 계정이, 전사인자 결합 부위의 정보와 클러스터화에 의한 노이즈 감소를 결합하여 기존 모델을 능가하는 정확도를 보였다고 요약했다. 일본어권에서도, 노화 연구자에 의한 게시물이, 548개의 CpG 부위로 시계를 구성한 것, 염증성 사이토카인이나 지방산 대사에 관련된 유전자군이 부각된 것을 다루고 있다.

이러한 게시물에서 읽을 수 있는 관심은, "2년의 오차로 나이를 맞췄다"는 이해하기 쉬운 숫자만이 아니다. 기존의 블랙박스형 모델에서, 노화에 관련될 수 있는 경로를 추적할 수 있는 모델로 한 걸음 나아간 것에, 전문가들은 가치를 찾고 있다.

한편, 확인된 공개 반응은 연구 관계자와 전문 계정에 편중되어 있으며, 소비자의 평가나 의료 현장의 합의가 형성되었다고까지는 할 수 없다. SNS의 게시물 수나 "좋아요"의 많음은 임상적 유효성을 증명하지 않는다. 화제성과 과학적 확실성을 구분해서 보는 자세가 필요하다.

이 연구가 바꿀지도 모르는 미래

TFMethyl Clock이 곧바로 가정용 노화 판정 서비스가 되는 것은 아니다. 그래도 연구 도구로서는 큰 가능성이 있다.

예를 들어, 어떤 개입의 전후로 DNA 메틸화가 어떻게 변하는지를 추적할 때, 단순한 "나이 점수"뿐만 아니라, 어떤 조절 영역이나 유전자 경로가 움직였을 가능성을 검토하기 쉬워진다. 노화 관련 질환의 연구에서도, 염증이나 지질 대사와 연결되는 메틸화 부위를 좁혀 다음 실험에서 인과 관계를 확인하는 출발점이 될 수 있다. 연구 코드도 공개되어 있으며, 다른 집단이나 측정 데이터로 재현성을 검증할 수 있는 환경이 마련되어 있다.

앞으로의 초점은, 역년 나이의 예측에서, 건강에 의미 있는 미래 예측으로 나아갈 수 있는지 여부이다. TFMethyl Clock의 값이, 같은 나이의 사람의 질환 발병, 신체 기능의 저하, 사망 위험을 어느 정도 구별할 수 있는지. 생활 개선이나 치료에 의한 점수 변화가, 정말로 건강 수명의 연장으로 이어지는지. 혈액 이외의 조직이나 다른 민족·지역에서도 재현할 수 있는지. 이를 장기 추적 연구나 개입 시험으로 확인해야 한다.

"당신의 몸은 실제로 몇 살인가"라는 질문은 매력적이다. 하지만, 인간의 노화는 하나의 숫자로만 표현할 수 있을 만큼 단순하지 않다. 이번 성과의 가치는, 누군가에게 "젊다" "늙었다"는 판정을 내리는 것보다도, 정확도가 높은 시계의 바늘을 분해하고, 그 안에서 움직이는 염증, 면역, 지질 대사, 유전자 조절의 톱니바퀴를 보여주기 시작한 점에 있다.

DNA 시계는, 미래를 예측하는 수정 구슬이 아니다. 그러나, 노화라는 복잡한 현상을, 측정하고, 비교하고, 메커니즘에 접근하기 위한 현미경이 될 수 있다. 이번 연구는, 그 현미경의 초점을 한 단계 맞춘 성과라고 할 수 있을 것 같다.

출처 URL

• 연구 개요, 검체 수