Quel âge a votre horloge biologique ? Estimation de l'âge avec une marge d'erreur de seulement 2 ans, l'horloge ADN s'attaque à la boîte noire du vieillissement.

Quel âge a votre horloge biologique ? Estimation de l'âge avec une marge d'erreur de seulement 2 ans, l'horloge ADN s'attaque à la boîte noire du vieillissement.

En plus de l'anniversaire, il y a aussi une "horloge" dans le corps

L'âge est déterminé par le nombre d'années écoulées depuis la naissance. Cependant, à 60 ans, certaines personnes montent les escaliers avec aisance, tandis que d'autres souffrent de plusieurs maladies chroniques. Sommeil, alimentation, exercice, tabagisme, stress, environnement, maladies, antécédents génétiques. Ces différences accumulées au fil du temps créent de grandes variations individuelles dans l'état du corps.

C'est pourquoi la recherche sur le vieillissement s'est concentrée sur le concept d'"âge biologique". Il s'agit d'une tentative de quantifier dans quelle mesure les cellules et les tissus montrent des caractéristiques liées au vieillissement, indépendamment de l'âge chronologique. L'une des méthodes les plus représentatives est l'"horloge épigénétique", qui lit les marques chimiques sur l'ADN.

Une équipe internationale dirigée par l'Institut Leibniz de recherche sur le vieillissement Fritz Lipmann en Allemagne a développé une nouvelle horloge ADN appelée "TFMethyl Clock". L'objectif de la recherche n'était pas simplement de deviner l'âge. Il s'agissait de rendre aussi explicable que possible pourquoi les horloges existantes peuvent atteindre une grande précision et comment les sites ADN utilisés pour les prédictions sont liés à la biologie du vieillissement.


Lire les "post-it" plutôt que les séquences d'ADN

La méthylation de l'ADN fait référence au phénomène où un petit groupe chimique appelé groupe méthyle se fixe à des endroits spécifiques de l'ADN. Cela ne réécrit pas la séquence de bases de l'ADN elle-même, mais est lié à la régulation de la facilité ou de la difficulté d'utilisation des gènes. C'est comme un "post-it" sur le même plan indiquant "lire" ou "retenir".

L'état de méthylation n'est pas fixé à vie. Il change avec l'âge, le type de cellule, l'environnement de vie, etc., et certains de ces changements suivent des motifs réguliers bien corrélés avec l'âge. En introduisant des combinaisons de nombreux points de mesure dans l'apprentissage automatique, il est possible d'estimer assez précisément l'âge de la personne dont le sang a été prélevé. C'est le principe de base de l'horloge épigénétique.

Cependant, une horloge précise n'explique pas nécessairement le mécanisme du vieillissement. Comme l'IA rassemble plusieurs petits indices pour se rapprocher de la bonne réponse, même des points de mesure faiblement liés à l'âge et dont le rôle biologique est incertain peuvent, s'ils sont combinés en grand nombre, augmenter la précision.

L'équipe de recherche a démontré ce problème expérimentalement. En utilisant 10 000 sites faiblement corrélés avec l'âge et ne chevauchant pas les sites de liaison des facteurs de transcription, ils ont créé 100 modèles, et l'erreur moyenne sur des données indépendantes était de 3,77 ans en médiane. Même avec des caractéristiques expliquant peu le vieillissement, une précision proche de certaines horloges existantes a été atteinte.

Ce résultat a clairement montré que la performance de "deviner l'âge" et celle de "pouvoir expliquer pourquoi une personne est dans cet état" sont distinctes. Il est prématuré de penser que l'on a compris les causes du vieillissement simplement en regardant un coefficient de corrélation élevé.


Une nouvelle horloge créée à partir de 7 803 échantillons

Dans l'étude, un total de 7 803 échantillons de sang provenant de 15 ensembles de données ont été utilisés, couvrant des âges de 0 à 101 ans. Parmi ceux-ci, 7 138 ont été utilisés pour construire le modèle et 665 autres pour la validation indépendante.

L'équipe a sélectionné des candidats parmi plus de 250 000 sites CpG mesurables en se concentrant sur deux conditions. La première était une forte corrélation avec l'âge. La seconde était le chevauchement avec les sites de liaison des facteurs de transcription sur l'ADN. Les facteurs de transcription sont des protéines impliquées dans l'activation des gènes, et les changements de méthylation à ces sites sont plus faciles à examiner biologiquement en relation avec l'activité des gènes.

Les candidats ayant passé plusieurs filtres étaient au nombre de 14 006. Le modèle final, qui a ajouté des ajustements pour réduire l'impact du bruit de mesure en regroupant des sites montrant des changements similaires, était composé de 268 clusters et 548 sites CpG.

Lors de la validation avec 665 échantillons de sang indépendants, le coefficient de corrélation entre l'âge estimé et l'âge réel était de 0,97. La médiane de l'erreur était de 2,07 ans et l'erreur quadratique moyenne était de 3,47 ans. Comparée aux horloges existantes évaluées dans l'étude, cette nouvelle horloge a montré de meilleurs résultats non seulement en termes d'erreur absolue, mais aussi en termes de biais chez les jeunes et les personnes âgées, ainsi que de résistance au bruit de mesure.

Le chiffre de 2,07 ans est en effet impressionnant. Cependant, cela ne signifie pas que tous les résultats se situaient nécessairement dans une fourchette de 2,07 ans autour de l'âge réel. Étant donné qu'il s'agit d'une médiane, la moitié des résultats ont une erreur inférieure, tandis que l'autre moitié a une erreur supérieure. De plus, le modèle a principalement ciblé l'âge chronologique et n'a pas directement prédit combien d'années une personne pourrait vivre en bonne santé.


Ce qui est apparu est "inflammation" et "métabolisme lipidique"

La véritable nouveauté de TFMethyl Clock ne réside pas seulement dans la compétition de précision. L'équipe de recherche a extrait 661 sites CpG qui ont été systématiquement sélectionnés même après plusieurs constructions de modèles et a examiné 267 gènes sanguins associés à ces sites.

Deux voies se sont démarquées. L'une est impliquée dans la production d'interleukine 1β, une cytokine inflammatoire, et dans la réponse immunitaire, incluant NOD1, NOD2, STAT3, TNF, etc. L'autre est impliquée dans le métabolisme des acides gras à longue chaîne, avec ACSL5, ACSL6, ELOVL2, etc.

L'"inflammaging", une inflammation chronique faible qui persiste avec l'âge, est étudiée comme un point de convergence pour de nombreuses maladies liées à l'âge, telles que les maladies cardiovasculaires, les troubles métaboliques et les dégénérescences nerveuses. Le métabolisme des acides gras est également profondément lié au maintien des membranes cellulaires, à l'utilisation de l'énergie et aux réponses inflammatoires. Le fait que la nouvelle horloge ait capté ces deux éléments suggère que les signes de l'âge sur l'ADN pourraient ne pas être uniquement des motifs statistiques sans rapport avec les phénomènes de vieillissement connus.

Parmi eux, les sites liés à ELOVL2 ont eu l'impact moyen le plus important sur le modèle. ELOVL2 est impliqué dans le métabolisme des acides gras polyinsaturés, et la méthylation autour de cette région est connue depuis longtemps comme un marqueur fort de l'âge. Lorsqu'on a vérifié avec d'autres données d'expression génique, 200 des 267 gènes, soit environ 75 %, ont montré des changements d'activité significatifs avec l'âge.

Les changements n'étaient pas linéaires. Certains gènes ont montré des changements plus forts après 60 ans, même s'ils étaient lents avant 50 ans, d'autres ont diminué leur activité entre 40 et 60 ans, et certains ont chuté brusquement après 60 ans. Le vieillissement n'est pas une pente simple progressant à la même vitesse chaque année, mais il est possible que les périodes de grands changements varient selon les molécules.

Cependant, la prudence est également de mise ici. L'analyse actuelle n'a pas prouvé que les changements d'inflammation ou de métabolisme lipidique provoquent le vieillissement. Il est possible que ces changements soient causés par le vieillissement ou qu'un autre facteur ait influencé les deux. Le fait que des marques se chevauchent au même endroit sur une carte ne signifie pas que la cause a été identifiée.


Peut-on affirmer que "le corps est plus jeune que l'âge réel"

Les titres des nouvelles peuvent vouloir dire "l'âge réel du corps est révélé". Cependant, les résultats de la recherche sur TFMethyl Clock ne peuvent pas être directement appliqués à un examen médical individuel.

Premièrement, ce modèle est principalement formé pour estimer correctement l'âge chronologique. Même si l'estimation est inférieure de 5 ans à l'âge réel, cela ne constitue pas en soi une preuve que le risque de maladie est faible, que la longévité est accrue ou que le rajeunissement a eu lieu. Une horloge qui devine parfaitement l'âge chronologique est utile en médecine légale, mais n'est pas nécessairement la meilleure pour trouver des différences de santé au même âge. Cette contradiction est discutée dans la recherche sur les horloges du vieillissement sous le nom de "paradoxe des biomarqueurs".

Deuxièmement, l'étude se concentre sur le sang. Si les tissus diffèrent, comme le cerveau, le foie, les muscles, la peau, l'état de méthylation et la régulation des gènes varient également. Il faut plus de vérifications pour considérer les chiffres obtenus à partir du sang comme l'âge global du corps.

Troisièmement, l'Illumina 450K Array utilisée ne mesure qu'une petite partie des quelque 28 millions de sites CpG présents dans le génome humain. Si la technologie de mesure évolue, d'autres sites importants pourraient être découverts. Il est également nécessaire de vérifier si la même précision est maintenue lorsque la population, le contexte de vie ou la présence de maladies changent, dans des groupes externes plus diversifiés.

Il est également important de ne pas se réjouir ou s'inquiéter des résultats d'un seul test. Les conditions de prélèvement sanguin, la composition cellulaire, les appareils de mesure et les procédures d'analyse peuvent influencer les chiffres. Les tests commerciaux d'"âge biologique" ne sont pas nécessairement identiques au modèle de recherche actuel. Les horloges utilisées, les sujets de validation, les erreurs et les relations avec les maladies ou la mortalité varient selon les produits.


Sur les réseaux sociaux, l'accent est mis sur "l'ouverture de la boîte noire" plutôt que sur la "précision"

Les réactions sur les réseaux sociaux concernant cette recherche ne sont pas encore un débat à grande échelle parmi les utilisateurs généraux, mais sont principalement des présentations par des chercheurs, des institutions de recherche et des comptes traitant des sciences de la longévité.

 

Alena van Bömmel, l'une des auteurs responsables, a rapporté sur LinkedIn qu'il s'agissait de la première publication de son laboratoire et a souligné le point d'avoir construit TFMethyl Clock en examinant l'interaction entre la méthylation de l'ADN et la liaison des facteurs de transcription. Tushar Patel, un collaborateur, a également présenté l'intégration de la fonction de contrôle de la méthylation et le renforcement contre le bruit technique contenu dans les données de mesure réelles. Dans les commentaires, les félicitations aux collaborateurs se succèdent, montrant que la recherche est bien accueillie au sein de la communauté scientifique.

Sur X, un compte présentant la recherche sur la longévité a résumé que l'information des sites de liaison des facteurs de transcription et la réduction du bruit par la mise en cluster ont été combinées pour montrer une précision supérieure aux modèles existants. Dans la sphère japonaise, des publications par des chercheurs sur le vieillissement ont mis en avant la construction de l'horloge à partir de 548 sites CpG et l'émergence de groupes de gènes liés aux cytokines inflammatoires et au métabolisme des acides gras.

L'intérêt qui se dégage de ces publications ne se limite pas à un chiffre simple comme "deviner l'âge avec une erreur de 2 ans". Les experts voient de la valeur dans le passage d'un modèle de type boîte noire à un modèle permettant de suivre les voies potentiellement impliquées dans le vieillissement.

Cependant, les réactions publiques vérifiées sont biaisées vers les chercheurs et les comptes spécialisés, et il ne peut être dit que l'évaluation des consommateurs ou le consensus dans le domaine médical a été formé. Le nombre de publications sur les réseaux sociaux ou de "likes" ne prouve pas l'efficacité clinique. Une attitude consistant à distinguer la popularité de la certitude scientifique est nécessaire.


Un avenir que cette recherche pourrait changer

TFMethyl Clock ne deviendra pas immédiatement un service de diagnostic du vieillissement à domicile. Cependant, il a un grand potentiel en tant qu'outil de recherche.

Par exemple, lorsqu'on suit comment la méthylation de l'ADN change avant et après une intervention, il devient plus facile d'examiner non seulement un simple "score d'âge", mais aussi quelles régions régulatrices ou voies géniques ont pu être affectées. Dans la recherche sur les maladies liées à l'âge, il est possible de cibler les sites de méthylation liés à l'inflammation et au métabolisme lipidique, et de vérifier les relations causales dans les expériences suivantes. Le code de recherche est également publié, fournissant un environnement pour vérifier la reproductibilité avec d'autres populations et données de mesure.

L'accent futur sera de passer de la prédiction de l'âge chronologique à des prédictions significatives pour la santé. Dans quelle mesure les valeurs de TFMethyl Clock peuvent-elles distinguer l'apparition de maladies, la diminution des fonctions corporelles et le risque de mortalité chez des personnes du même âge ? Les changements de score dus à l'amélioration du mode de vie ou au traitement conduisent-ils vraiment à une prolongation de l'espérance de vie en bonne santé ? Peut-il être reproduit dans d'autres tissus que le sang ou dans différentes ethnies et régions ? Tout cela doit être vérifié par des études de suivi à long terme et des essais d'intervention.

La question "Quel est l'âge réel de votre corps ?" est séduisante. Cependant, le vieillissement humain n'est pas assez simple pour être exprimé par un seul chiffre. La valeur des résultats de cette étude réside non pas dans le fait de donner un verdict de "jeune" ou "vieux" à quelqu'un, mais dans le fait de commencer à montrer les rouages de l'inflammation, de l'immunité, du métabolisme lipidique et de la régulation génique qui se cachent derrière les aiguilles d'une horloge de haute précision.

Les horloges ADN ne sont pas des boules de cristal prédisant l'avenir. Cependant, elles peuvent devenir des microscopes pour mesurer, comparer et s'approcher des mécanismes du phénomène complexe du vieillissement. Cette recherche peut être considérée comme un résultat qui a ajusté la mise au point de ce microscope d'un cran.


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