นาฬิกาชีวภาพของคุณอายุเท่าไหร่? การประมาณอายุด้วยความคลาดเคลื่อนเพียง 2 ปี นาฬิกา DNA เข้าใกล้การไขปริศนาของการชรา

นอกจากวันเกิดแล้ว ภายในร่างกายก็มี "เวลา" อยู่ด้วย

อายุถูกกำหนดจากจำนวนปีที่ผ่านไปนับตั้งแต่เกิด แต่ในวัย 60 ปีเดียวกัน บางคนอาจขึ้นบันไดได้อย่างคล่องแคล่ว ในขณะที่บางคนอาจมีปัญหากับโรคเรื้อรังหลายอย่าง การนอนหลับ การกิน การออกกำลังกาย การสูบบุหรี่ ความเครียด สิ่งแวดล้อม โรค และพื้นฐานทางพันธุกรรม ความแตกต่างเหล่านี้ที่สะสมมาตลอดเวลานานทำให้เกิดความแตกต่างอย่างมากในสภาพร่างกายของแต่ละบุคคล

ดังนั้น ในการวิจัยเกี่ยวกับการชรา แนวคิดที่ได้รับความสนใจคือ "อายุทางชีววิทยา" ซึ่งไม่ใช่อายุที่ปรากฏในทะเบียนบ้าน แต่เป็นความพยายามที่จะวัดระดับที่เซลล์หรือเนื้อเยื่อแสดงลักษณะที่เกี่ยวข้องกับการชรา หนึ่งในวิธีที่เป็นตัวแทนคือ "นาฬิกาอีพิเจเนติก" ที่อ่านเครื่องหมายทางเคมีที่ติดอยู่กับ DNA

ทีมวิจัยนานาชาติที่นำโดยสถาบันวิจัยการชราไลพ์นิทซ์ ฟริตซ์ ลิปป์มันน์ ในเยอรมนี ได้พัฒนา "TFMethyl Clock" นาฬิกา DNA ใหม่ เป้าหมายของการวิจัยไม่ใช่เพียงการทำนายอายุ แต่เพื่ออธิบายให้ได้มากที่สุดว่าทำไมนาฬิกาเดิมถึงมีความแม่นยำสูง และตำแหน่งบน DNA ที่ใช้ในการทำนายเกี่ยวข้องกับชีววิทยาของการชราอย่างไร

อ่าน "โพสต์อิท" แทนที่จะเป็นลำดับตัวอักษรของ DNA

การเมทิลเลชันของ DNA หมายถึงปรากฏการณ์ที่กลุ่มเมทิลซึ่งเป็นกลุ่มเคมีขนาดเล็กติดอยู่ที่ตำแหน่งเฉพาะของ DNA แม้ว่าจะไม่ได้เปลี่ยนแปลงลำดับเบสของ DNA เอง แต่ก็เกี่ยวข้องกับการควบคุมว่าการใช้ยีนจะง่ายหรือยากเพียงใด เปรียบเสมือน "อ่าน" หรือ "ยับยั้ง" ที่ติดอยู่บนแผนผังเดียวกัน

สถานะการเมทิลเลชันไม่ได้ถูกกำหนดตลอดชีวิต มันเปลี่ยนแปลงตามอายุ ประเภทของเซลล์ และสภาพแวดล้อมการดำรงชีวิต และบางส่วนมีรูปแบบที่สอดคล้องกับอายุอย่างสม่ำเสมอ เมื่อให้การรวมกันของจุดวัดจำนวนมากกับการเรียนรู้ของเครื่อง สามารถประมาณอายุของบุคคลที่เก็บเลือดได้อย่างแม่นยำ นี่คือหลักการพื้นฐานของนาฬิกาอีพิเจเนติก

อย่างไรก็ตาม นาฬิกาที่ทำนายได้แม่นยำไม่จำเป็นต้องเป็นนาฬิกาที่อธิบายกลไกของการชราได้เสมอไป เช่นเดียวกับที่ AI รวบรวมเบาะแสเล็ก ๆ หลายอย่างเพื่อเข้าใกล้คำตอบ จุดวัดที่มีความสัมพันธ์กับอายุน้อยและบทบาททางชีววิทยาไม่ชัดเจนก็สามารถเพิ่มความแม่นยำได้หากรวมกันในปริมาณมาก

ทีมวิจัยได้แสดงปัญหานี้ในการทดลอง เมื่อสร้าง 100 โมเดลโดยใช้ 10,000 จุดที่มีความสัมพันธ์กับอายุน้อยและไม่ทับซ้อนกับตำแหน่งการจับของปัจจัยการถอดรหัส ความคลาดเคลื่อนเฉลี่ยในข้อมูลอิสระคือค่ากลาง 3.77 ปี แม้แต่ลักษณะที่อธิบายเนื้อหาของการชราได้น้อยก็ยังมีความแม่นยำใกล้เคียงกับนาฬิกาที่มีอยู่บางส่วน

ผลลัพธ์นี้ทำให้ชัดเจนว่าความสามารถในการ "ทำนายอายุ" และ "อธิบายว่าทำไมบุคคลนั้นถึงอยู่ในสภาพนั้น" เป็นสิ่งที่แตกต่างกัน การดูเพียงค่าสัมประสิทธิ์ความสัมพันธ์สูงและคิดว่าเราเข้าใจสาเหตุของการชราแล้วนั้นยังเร็วเกินไป

นาฬิกาใหม่ที่สร้างจากตัวอย่าง 7,803 ชิ้น

ในการวิจัยนี้ใช้ตัวอย่างเลือดทั้งหมด 7,803 ชิ้นที่รวบรวมจากชุดข้อมูล 15 ชุด โดยมีอายุเป้าหมายตั้งแต่ 0 ถึง 101 ปี ในจำนวนนี้ 7,138 ชิ้นถูกใช้ในการสร้างโมเดล และอีก 665 ชิ้นถูกใช้ในการตรวจสอบอิสระ

ทีมได้คัดเลือกผู้สมัครจากตำแหน่ง CpG กว่า 250,000 ตำแหน่งที่สามารถวัดได้ โดยเน้นสองเงื่อนไข หนึ่งคือการเชื่อมโยงอย่างแน่นแฟ้นกับอายุ อีกหนึ่งคือการทับซ้อนกับตำแหน่งที่ปัจจัยการถอดรหัสจับกับ DNA ปัจจัยการถอดรหัสเป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมสวิตช์ของยีน และการเปลี่ยนแปลงเมทิลเลชันในตำแหน่งการจับนั้นทำให้สามารถพิจารณาความสัมพันธ์กับกิจกรรมของยีนในเชิงชีววิทยาได้ง่ายขึ้น

ผู้สมัครที่ผ่านฟิลเตอร์หลายตัวมีจำนวน 14,006 ตำแหน่ง จากนั้นจึงรวมตำแหน่งที่แสดงการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันและเพิ่มวิธีการลดผลกระทบของเสียงรบกวนในการวัด โมเดลสุดท้ายประกอบด้วย 268 คลัสเตอร์และ 548 ตำแหน่ง CpG

เมื่อทดสอบกับตัวอย่างเลือดอิสระ 665 ชิ้น ค่าสัมประสิทธิ์ความสัมพันธ์ระหว่างอายุที่ประมาณและอายุจริงคือ 0.97 ค่ากลางของความคลาดเคลื่อนคือ 2.07 ปี และรากที่สองของค่าเฉลี่ยความคลาดเคลื่อนกำลังสองคือ 3.47 ปี ผลลัพธ์ที่ดีไม่เพียงแต่ในความคลาดเคลื่อนสัมบูรณ์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงความลำเอียงที่เกิดขึ้นในวัยเยาว์และวัยชรา และความทนทานต่อเสียงรบกวนในการวัดเมื่อเปรียบเทียบกับนาฬิกาที่มีอยู่ในงานวิจัย

ตัวเลข 2.07 ปีนั้นน่าประทับใจแน่นอน อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ได้หมายความว่าผลลัพธ์ของทุกคนจะอยู่ในช่วง 2.07 ปีของอายุจริงเสมอไป เนื่องจากเป็นค่ากลาง ครึ่งหนึ่งจะมีความคลาดเคลื่อนน้อยกว่านั้น และอีกครึ่งหนึ่งจะมากกว่า นอกจากนี้ โมเดลนี้ทำนายอายุปฏิทินเป็นหลัก ไม่ได้ทำนายโดยตรงว่าบุคคลนั้นจะมีชีวิตที่แข็งแรงอีกกี่ปี

สิ่งที่เห็นได้คือ "การอักเสบ" และ "การเผาผลาญไขมัน"

ความใหม่ที่แท้จริงของ TFMethyl Clock ไม่ได้อยู่ที่การแข่งขันด้านความแม่นยำเท่านั้น ทีมวิจัยได้ดึงตำแหน่ง CpG จำนวน 661 ตำแหน่งที่ถูกเลือกอย่างเสถียรแม้จะสร้างโมเดลซ้ำหลายครั้ง และตรวจสอบยีน 267 ตัวในเลือดที่เกี่ยวข้องกับตำแหน่งเหล่านั้น

ผลที่ได้คือสองเส้นทางที่โดดเด่น หนึ่งคือเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับการผลิตอินเตอร์ลิวคิน 1β ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน รวมถึง NOD1, NOD2, STAT3, TNF อีกหนึ่งคือเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกรดไขมันสายยาว เช่น ACSL5, ACSL6, ELOVL2

การอักเสบเรื้อรังที่อ่อนแอซึ่งดำเนินต่อไปตามอายุ หรือที่เรียกว่า "การชราอักเสบ" กำลังถูกวิจัยในฐานะจุดเชื่อมต่อกับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุหลายชนิด เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด ความผิดปกติของการเผาผลาญ และการเสื่อมของระบบประสาท การเผาผลาญกรดไขมันก็มีความเกี่ยวข้องอย่างลึกซึ้งกับการรักษาเยื่อหุ้มเซลล์ การใช้พลังงาน และการตอบสนองการอักเสบ การที่นาฬิกาใหม่สามารถตรวจพบสองสิ่งนี้บ่งชี้ว่าสัญญาณอายุบน DNA อาจไม่ใช่แค่รูปแบบทางสถิติที่ไม่เกี่ยวข้องกับปรากฏการณ์การชราที่รู้จัก

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับ ELOVL2 มีผลกระทบเฉลี่ยต่อโมเดลมากที่สุด ELOVL2 เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกรดไขมันไม่อิ่มตัวหลายชนิด และการเมทิลเลชันรอบ ๆ บริเวณนั้นเป็นที่รู้จักกันดีว่าเป็นเครื่องหมายอายุที่แข็งแกร่ง เมื่อตรวจสอบกับข้อมูลการแสดงออกของยีนอื่น ๆ พบว่า 200 จาก 267 ยีน หรือประมาณ 75% เปลี่ยนแปลงกิจกรรมอย่างมากตามอายุ

การเปลี่ยนแปลงไม่ได้เป็นเส้นตรงเสมอไป ก่อนอายุ 50 ปีอาจจะค่อย ๆ เปลี่ยนแปลง แต่หลังจากอายุ 60 ปีการเปลี่ยนแปลงอาจรุนแรงขึ้น มียีนที่กิจกรรมลดลงระหว่างอายุ 40 ถึง 60 ปี และยีนที่ลดลงอย่างรวดเร็วหลังจากอายุ 60 ปี การชราอาจไม่ใช่ทางลาดที่ดำเนินไปด้วยความเร็วเท่ากันทุกปี แต่มีช่วงเวลาที่การเปลี่ยนแปลงมีมากขึ้นในแต่ละโมเลกุล

อย่างไรก็ตาม ความระมัดระวังยังคงจำเป็น การวิเคราะห์ในครั้งนี้ไม่ได้พิสูจน์ว่าการเปลี่ยนแปลงของการอักเสบหรือการเผาผลาญไขมันเป็นสาเหตุของการชรา การเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นอาจเกิดจากการชรา หรืออาจมีปัจจัยอื่นที่ทำให้ทั้งสองเปลี่ยนแปลง การที่เครื่องหมายอยู่ในตำแหน่งเดียวกันบนแผนที่ไม่ได้หมายความว่าเราค้นพบสาเหตุแล้ว

สามารถระบุได้หรือไม่ว่า "ร่างกายอ่อนเยาว์กว่าจริง"

ในหัวข้อข่าวมักจะมีการแสดงออกว่า "รู้จักอายุร่างกายที่แท้จริง" อย่างไรก็ตาม ผลการวิจัยของ TFMethyl Clock ไม่สามารถนำมาใช้แทนการตรวจสุขภาพของบุคคลได้โดยตรง

ประการแรก โมเดลนี้ถูกฝึกให้ทำนายอายุปฏิทินอย่างถูกต้องเป็นหลัก แม้ว่าค่าที่ประมาณจะต่ำกว่าอายุจริง 5 ปี ก็ไม่สามารถยืนยันได้ว่าความเสี่ยงต่อโรคต่ำ อายุยืน หรืออ่อนเยาว์ขึ้น นาฬิกาที่ทำนายอายุปฏิทินได้อย่างสมบูรณ์แบบมีประโยชน์ในนิติวิทยาศาสตร์ แต่ไม่จำเป็นต้องดีที่สุดสำหรับการค้นหาความแตกต่างด้านสุขภาพในวัยเดียวกัน ความขัดแย้งนี้ถูกอภิปรายในงานวิจัยนาฬิกาการชราในฐานะ "ปริศนาบิโอมาร์คเกอร์"

ประการที่สอง ศูนย์กลางของการวิจัยครั้งนี้คือเลือด ถ้าเนื้อเยื่อแตกต่างกัน เช่น สมอง ตับ กล้ามเนื้อ ผิวหนัง สถานะการเมทิลเลชันและการควบคุมยีนก็จะแตกต่างกัน การพิจารณาตัวเลขที่ได้จากเลือดว่าเป็นอายุรวมของร่างกายต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม

ประการที่สาม อิลลูมินา 450K อาเรย์ที่ใช้วัดเป็นเพียงส่วนเล็ก ๆ ของตำแหน่ง CpG ประมาณ 28 ล้านตำแหน่งที่เชื่อว่ามีอยู่ในจีโนมมนุษย์ หากเทคโนโลยีการวัดใหม่ขึ้น อาจพบตำแหน่งสำคัญอื่น ๆ และจำเป็นต้องตรวจสอบว่าความแม่นยำเดียวกันจะยังคงอยู่เมื่อประชากร สภาพแวดล้อมการดำรงชีวิต หรือการมีโรคเปลี่ยนแปลงไป ซึ่งต้องตรวจสอบในกลุ่มภายนอกที่หลากหลายมากขึ้น

และสิ่งสำคัญคือไม่ควรตื่นเต้นหรือกังวลกับผลการตรวจครั้งเดียว เงื่อนไขการเก็บเลือด องค์ประกอบของเซลล์ เครื่องมือวัด และขั้นตอนการวิเคราะห์ที่แตกต่างกันอาจส่งผลต่อค่าได้ การทดสอบ "อายุทางชีววิทยา" ที่จำหน่ายในท้องตลาดและโมเดลการวิจัยในครั้งนี้อาจไม่เหมือนกัน นาฬิกาที่ใช้ เป้าหมายการตรวจสอบ ความคลาดเคลื่อน และความสัมพันธ์กับโรคหรือการเสียชีวิตแตกต่างกันไปในแต่ละผลิตภัณฑ์

บน SNS ให้ความสำคัญกับ "การเปิดกล่องดำ" มากกว่า "ความแม่นยำ"

การตอบสนองบน SNS เกี่ยวกับการวิจัยนี้ในปัจจุบันยังไม่ใช่การอภิปรายขนาดใหญ่จากผู้ใช้ทั่วไป แต่เป็นการแนะนำจากนักวิจัย สถาบันวิจัย และบัญชีที่เกี่ยวข้องกับวิทยาศาสตร์การยืนยาว

อาเลนา ฟาน เบนเมล หนึ่งในผู้เขียนที่รับผิดชอบ รายงานใน LinkedIn ว่านี่เป็นบทความแรกจากห้องปฏิบัติการของพวกเขา และเน้นย้ำถึงการสร้าง TFMethyl Clock โดยการตรวจสอบปฏิสัมพันธ์ระหว่างการเมทิลเลชันของ DNA และการจับของปัจจัยการถอดรหัส ทูชาร์ พาเทล ผู้ร่วมวิจัย ยังได้แนะนำการรวมฟังก์ชันการควบคุมเมทิลเลชันและการเพิ่มความแข็งแกร่งต่อเสียงรบกวนทางเทคนิคที่มีอยู่ในข้อมูลการวัดจริง คอมเมนต์ในช่องแสดงความยินดีกับผู้ร่วมวิจัยและแสดงให้เห็นว่าถูกยอมรับในเชิงบวกในชุมชนวิจัย

บน X บัญชีที่แนะนำการวิจัยการยืนยาวได้สรุปว่าได้รวมข้อมูลตำแหน่งการจับของปัจจัยการถอดรหัสและการลดเสียงรบกวนด้วยการจัดกลุ่ม และแสดงความแม่นยำที่เหนือกว่ารุ่นที่มีอยู่ ในภาษาญี่ปุ่น โพสต์จากนักวิจัยการชราได้กล่าวถึงการสร้างนาฬิกาจาก 548 ตำแหน่ง CpG และการที่กลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องกับไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและการเผาผลาญกรดไขมันปรากฏขึ้น

ความสนใจที่สามารถอ่านได้จาก