¿Cuántos años tiene tu reloj biológico? Un reloj de ADN que puede estimar la edad con un margen de error de solo dos años se acerca al misterio del envejecimiento.

¿Cuántos años tiene tu reloj biológico? Un reloj de ADN que puede estimar la edad con un margen de error de solo dos años se acerca al misterio del envejecimiento.

Además del cumpleaños, también hay un "tiempo" dentro del cuerpo

La edad se determina por cuántos años han pasado desde el nacimiento. Sin embargo, a los 60 años, algunas personas suben escaleras con ligereza, mientras que otras sufren de múltiples enfermedades crónicas. El sueño, la dieta, el ejercicio, el tabaquismo, el estrés, el entorno, las enfermedades y los antecedentes genéticos. Estas diferencias acumuladas a lo largo del tiempo generan grandes variaciones individuales en el estado del cuerpo.

En la investigación sobre el envejecimiento, se ha prestado atención a la idea de la "edad biológica". No es la edad registrada oficialmente, sino un intento de cuantificar cuánto muestran las células y tejidos las características asociadas al envejecimiento. Uno de los métodos representativos es el "reloj epigenético", que lee las marcas químicas en el ADN.

Un equipo internacional, liderado por el Instituto Leibniz de Investigación sobre el Envejecimiento Fritz Lipmann en Alemania, ha desarrollado un nuevo reloj de ADN llamado "TFMethyl Clock". El objetivo de la investigación no es simplemente adivinar la edad. Se trata de hacer que sea lo más explicable posible por qué los relojes anteriores pueden lograr alta precisión y cómo los lugares en el ADN utilizados para la predicción están relacionados con la biología del envejecimiento.


Leer las "notas adhesivas" en lugar de la secuencia de ADN

La metilación del ADN se refiere al fenómeno en el que un pequeño grupo químico llamado grupo metilo se adhiere a lugares específicos del ADN. No reescribe la secuencia de bases del ADN en sí, pero está relacionado con la regulación de si un gen es fácil o difícil de usar. Es como una "nota adhesiva" que dice "leer" o "retener" en el mismo plano.

El estado de metilación no está fijado de por vida. Cambia con el envejecimiento, el tipo de célula, el entorno de vida, etc., y algunos de estos cambios tienen patrones regulares que se correlacionan bien con la edad. Cuando se alimenta una combinación de muchos puntos de medición a un aprendizaje automático, se puede estimar con bastante precisión la edad de la persona de la que se extrajo la sangre. Este es el principio básico del reloj epigenético.

Sin embargo, un reloj que acierta no siempre es un reloj que explica el mecanismo del envejecimiento. Al igual que la IA se acerca a la respuesta correcta reuniendo múltiples pistas pequeñas, incluso los puntos de medición con una relación débil con la edad y un papel biológico poco claro pueden aumentar la precisión si se combinan en gran cantidad.

El equipo de investigación demostró experimentalmente este problema. Al crear 100 modelos utilizando 10,000 ubicaciones que tienen una baja correlación con la edad y no se superponen con los sitios de unión de factores de transcripción, el error en los datos independientes fue en promedio una mediana de 3.77 años. Incluso con características que no pueden explicar mucho sobre el envejecimiento, se logró una precisión cercana a algunos relojes existentes.

Este resultado dejó claro que el rendimiento de "poder adivinar la edad" y el rendimiento de "poder explicar por qué una persona está en ese estado" son diferentes. Es prematuro pensar que se ha comprendido la causa del envejecimiento solo al observar un alto coeficiente de correlación.


Un nuevo reloj creado a partir de 7,803 muestras

En el estudio se utilizaron un total de 7,803 muestras de sangre recopiladas de 15 conjuntos de datos, con edades de los sujetos que oscilaban entre 0 y 101 años. De estas, 7,138 se utilizaron para construir el modelo y otras 665 para la validación independiente.

El equipo se centró en dos condiciones al seleccionar candidatos de más de 250,000 sitios CpG medibles. Una es que estén fuertemente correlacionados con la edad. La otra es que se superpongan con los lugares donde los factores de transcripción se unen al ADN. Los factores de transcripción son proteínas involucradas en la operación de interruptores genéticos, y si los cambios de metilación están en sus sitios de unión, es más fácil considerar biológicamente la relación con la actividad genética.

Los candidatos que pasaron por varios filtros fueron 14,006 sitios. El modelo final, que agregó medidas para reducir el impacto del ruido de medición al agrupar sitios que mostraban cambios similares, consistió en 268 clústeres y 548 sitios CpG.

Cuando se validó con 665 muestras de sangre independientes, el coeficiente de correlación entre la edad estimada y la edad real fue de 0.97. La mediana del error fue de 2.07 años y el error cuadrático medio fue de 3.47 años. En comparación con los relojes existentes evaluados en el estudio, mostró buenos resultados no solo en el error absoluto, sino también en la tendencia a sesgos en grupos de edad joven y mayor, y en la resistencia al ruido de medición.

El número de 2.07 años es ciertamente impresionante. Sin embargo, esto no significa que los resultados de todos se encuentren necesariamente dentro de 2.07 años de su edad real. Siendo una mediana, la mitad tiene un error menor y la otra mitad mayor. Además, el objetivo central del modelo fue la edad cronológica, y no predijo directamente cuántos años más podría vivir una persona de manera saludable.


Lo que se ha revelado es "inflamación" y "metabolismo de lípidos"

La verdadera novedad del TFMethyl Clock no es solo la competencia de precisión. El equipo de investigación extrajo 661 sitios CpG que se seleccionan de manera estable incluso al repetir la construcción del modelo y examinó 267 genes relacionados en la sangre.

Como resultado, se destacaron dos vías. Una es la vía involucrada en la producción de la citoquina inflamatoria interleucina-1β y la respuesta inmune. Incluye NOD1, NOD2, STAT3, TNF, entre otros. La otra es la vía involucrada en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga, con ACSL5, ACSL6, ELOVL2, entre otros.

La "inflamación crónica de bajo grado" que persiste con el envejecimiento, conocida como "inflammaging", se investiga como un punto de contacto con muchas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como enfermedades cardiovasculares, trastornos metabólicos y neurodegeneración. El metabolismo de los ácidos grasos también está profundamente relacionado con el mantenimiento de la membrana celular, el uso de energía y la respuesta inflamatoria. Que el nuevo reloj haya captado estos dos sugiere que las señales de edad en el ADN pueden no ser solo patrones estadísticos no relacionados con fenómenos de envejecimiento conocidos.

Entre ellos, los sitios relacionados con ELOVL2 tuvieron el mayor impacto promedio en el modelo. ELOVL2 está involucrado en el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados, y la metilación en su entorno ha sido conocida desde hace tiempo como un fuerte marcador de edad. Al verificar con otros datos de expresión génica, 200 de los 267 genes, aproximadamente el 75%, mostraron cambios significativos en su actividad con la edad.

Los cambios no fueron lineales. Algunos genes mostraron cambios leves antes de los 50 años pero se intensificaron después de los 60, otros disminuyeron su actividad entre los 40 y 60 años, y algunos cayeron abruptamente después de los 60. El envejecimiento no es una pendiente simple que avanza al mismo ritmo cada año; es posible que los periodos de cambio significativo varíen entre moléculas.

Sin embargo, aquí también se requiere cautela. El análisis actual no prueba que los cambios en la inflamación o el metabolismo de los lípidos causen el envejecimiento. Es posible que hayan cambiado debido al envejecimiento, o que otro factor haya influido en ambos. Que las marcas se superpongan en el mismo lugar en un mapa no es lo mismo que haber identificado la causa.


¿Se puede afirmar que "el cuerpo es más joven que la edad real"?

Los titulares de las noticias pueden querer expresar que "se puede conocer la verdadera edad del cuerpo". Sin embargo, los resultados de la investigación del TFMethyl Clock no se pueden aplicar directamente a los exámenes de salud individuales.

En primer lugar, este modelo está principalmente entrenado para estimar correctamente la edad cronológica. Incluso si la estimación es 5 años menor que la edad real, eso por sí solo no es una base para afirmar que el riesgo de enfermedad es bajo, que la longevidad es mayor o que se ha rejuvenecido. Un reloj que adivina perfectamente la edad cronológica es útil en medicina forense, pero no es necesariamente el mejor para encontrar diferencias de salud en la misma edad. Esta contradicción se discute en la investigación de relojes de envejecimiento como el "paradoja del biomarcador".

En segundo lugar, el enfoque actual es la sangre. Si el tejido es diferente, como el cerebro, el hígado, los músculos o la piel, también lo serán el estado de metilación y la regulación genética. Se necesita más verificación para considerar los números obtenidos de la sangre como la edad integral del cuerpo.

En tercer lugar, la matriz Illumina 450K utilizada mide solo una pequeña parte de los aproximadamente 28 millones de sitios CpG que se dice que existen en el genoma humano. Si la tecnología de medición se actualiza, podrían encontrarse otros lugares importantes. También es necesario verificar en poblaciones más diversas si se mantiene la misma precisión cuando cambian la población, el entorno de vida o la presencia de enfermedades.

Además, es importante no emocionarse ni desanimarse por los resultados de una sola prueba. Las condiciones de extracción de sangre, la composición celular, el equipo de medición y los procedimientos de análisis pueden influir en los números. No es seguro que las pruebas comerciales de "edad biológica" sean idénticas al modelo de investigación actual. Cada producto puede usar diferentes relojes, objetivos de verificación, errores y relaciones con enfermedades o mortalidad.


En las redes sociales, se destaca más "abrir la caja negra" que la "precisión"

Las reacciones en las redes sociales sobre esta investigación, hasta el momento, se centran más en la presentación por parte de investigadores, instituciones de investigación y cuentas dedicadas a la ciencia de la longevidad, en lugar de un debate masivo por parte de usuarios generales.

 

Alena van Bömmel, una de las autoras responsables, informó en LinkedIn que es el primer artículo del laboratorio, enfatizando la construcción del TFMethyl Clock mientras se investigaba la interacción entre la metilación del ADN y la unión de factores de transcripción. Tushar Patel, co-investigador, también destacó la incorporación de funciones de control de metilación y el fortalecimiento contra el ruido técnico presente en los datos de medición reales. En los comentarios, se observa una serie de felicitaciones a los co-investigadores, lo que indica una recepción positiva dentro de la comunidad investigadora.

En X, una cuenta que presenta investigaciones sobre longevidad resumió que se combinó la información de los sitios de unión de factores de transcripción y la reducción de ruido mediante la agrupación, mostrando una precisión superior a los modelos existentes. En la esfera de habla japonesa, publicaciones de investigadores del envejecimiento mencionaron la construcción del reloj a partir de 548 sitios CpG y la identificación de grupos de genes relacionados con citoquinas inflamatorias y el metabolismo de ácidos grasos.

El interés que se puede leer en estas publicaciones no se centra solo en el número claro de "adivinar la edad con un error de 2 años". Los expertos valoran el avance de un modelo de caja negra tradicional a uno que puede rastrear vías potencialmente involucradas en el envejecimiento.

Por otro lado, las reacciones públicas verificadas están sesgadas hacia investigadores y cuentas especializadas, y no se puede afirmar que se haya formado un consenso entre los consumidores o en el ámbito médico. El número de publicaciones en redes sociales o la cantidad de "me gusta" no prueban la eficacia clínica. Es necesario mantener una postura que distinga entre la popularidad y la certeza científica.


Un futuro que esta investigación podría cambiar

El TFMethyl Clock no se convertirá inmediatamente en un servicio de evaluación del envejecimiento para el hogar. Sin embargo, tiene un gran potencial como herramienta de investigación.

Por ejemplo, al seguir cómo cambia la metilación del ADN antes y después de una intervención, no solo se puede considerar una "puntuación de edad", sino también qué regiones de regulación o vías genéticas podrían haberse activado. En la investigación de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, también podría servir como punto de partida para identificar sitios de metilación relacionados con la inflamación y el metabolismo de lípidos, y verificar la causalidad en experimentos posteriores. El código de investigación también está disponible, proporcionando un entorno para verificar la reproducibilidad en otras poblaciones y datos de medición.

El enfoque futuro será si se puede avanzar desde la predicción de la edad cronológica hacia predicciones significativas para la salud. ¿En qué medida los valores del TFMethyl Clock pueden distinguir la aparición de enfermedades, el deterioro de las funciones corporales y el riesgo de mortalidad en personas de la misma edad? ¿Los cambios en la puntuación debido a mejoras en el estilo de vida o tratamientos realmente se traducen en una extensión de la vida saludable? ¿Se puede reproducir en tejidos distintos a la sangre o en diferentes etnias y regiones? Estas preguntas deben ser verificadas mediante estudios de seguimiento a largo plazo y ensayos de intervención.

La pregunta "¿Qué edad tiene realmente tu cuerpo?" es atractiva. Sin embargo, el envejecimiento humano no es tan simple como para ser expresado con un solo número. El valor del logro actual radica más en comenzar a mostrar los engranajes de la inflamación, la inmunidad, el metabolismo de lípidos y la regulación genética que se mueven detrás de las manecillas de un reloj de alta precisión, en lugar de emitir un juicio de "joven" o "viejo" a alguien.

Los relojes de ADN no son bolas de cristal que predicen el futuro. Sin embargo, pueden servir como microscopios para medir, comparar y acercarse al mecanismo de un fenómeno complejo como el envejecimiento. La presente investigación puede considerarse un logro que ha ajustado un nivel más el enfoque de ese microscopio.


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