Wie alt ist Ihre innere Uhr? Mit einer Abweichung von nur zwei Jahren das Alter schätzen – die DNA-Uhr nähert sich der Blackbox des Alterns.

Wie alt ist Ihre innere Uhr? Mit einer Abweichung von nur zwei Jahren das Alter schätzen – die DNA-Uhr nähert sich der Blackbox des Alterns.

Neben dem Geburtstag gibt es auch eine "Zeit" im Körper

Das Alter wird durch die Anzahl der Jahre seit der Geburt bestimmt. Doch selbst im Alter von 60 Jahren gibt es Menschen, die leicht Treppen steigen, während andere mit mehreren chronischen Krankheiten zu kämpfen haben. Schlaf, Ernährung, Bewegung, Rauchen, Stress, Umwelt, Krankheiten, genetischer Hintergrund. Diese Unterschiede, die sich über lange Zeiträume hinweg ansammeln, führen zu großen individuellen Unterschieden im körperlichen Zustand.

In der Altersforschung hat sich daher das Konzept des "biologischen Alters" herausgebildet. Es handelt sich um den Versuch, nicht das im Personenstandsregister vermerkte Alter, sondern das Ausmaß, in dem Zellen und Gewebe altersbedingte Merkmale aufweisen, zu quantifizieren. Eine der bekanntesten Methoden ist die "epigenetische Uhr", die chemische Markierungen auf der DNA liest.

Ein internationales Team unter der Leitung des Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut in Deutschland hat eine neue DNA-Uhr namens "TFMethyl Clock" entwickelt. Ziel der Forschung war es nicht nur, das Alter zu erraten. Vielmehr ging es darum, zu erklären, warum herkömmliche Uhren eine hohe Genauigkeit erreichen und wie die auf der DNA verwendeten Stellen mit der Biologie des Alterns zusammenhängen.


Nicht die DNA-Sequenz, sondern die "Notizen" lesen

DNA-Methylierung bezieht sich auf das Phänomen, bei dem eine kleine chemische Gruppe, die Methylgruppe, an bestimmten Stellen der DNA angebracht wird. Es verändert nicht die eigentliche Basensequenz der DNA, ist aber an der Regulation beteiligt, ob Gene leicht oder schwer zugänglich sind. Es ist vergleichbar mit "Lesen" oder "Zurückhalten" von Notizen, die auf denselben Bauplan geklebt werden.

Der Methylierungszustand ist nicht ein Leben lang festgelegt. Er verändert sich mit dem Alter, der Zellart, der Lebensumgebung usw., und einige dieser Veränderungen zeigen ein regelmäßiges Muster, das gut mit dem Alter korreliert. Wenn man eine Kombination aus vielen Messpunkten dem maschinellen Lernen zuführt, kann das Alter der Person, von der die Blutprobe stammt, ziemlich genau geschätzt werden. Dies ist das Grundprinzip der epigenetischen Uhr.

Allerdings ist eine Uhr, die genau trifft, nicht unbedingt eine Uhr, die die Mechanismen des Alterns erklärt. Wie eine KI, die mehrere kleine Hinweise sammelt, um der richtigen Antwort näher zu kommen, kann die Genauigkeit auch durch die Kombination vieler Messpunkte erhöht werden, selbst wenn der Zusammenhang mit dem Alter schwach ist und die biologische Rolle unklar ist.

Das Forschungsteam hat dieses Problem experimentell aufgezeigt. Sie erstellten 100 Modelle mit 10.000 Stellen, die eine schwache Korrelation mit dem Alter aufwiesen und nicht mit den Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren übereinstimmten. Der mittlere Fehler bei unabhängigen Daten betrug durchschnittlich 3,77 Jahre. Selbst Merkmale, die kaum das Altern erklären konnten, erreichten eine Genauigkeit, die einigen bestehenden Uhren nahe kam.

Dieses Ergebnis verdeutlichte, dass die Leistung, "das Alter erraten zu können", und die Leistung, "erklären zu können, warum eine Person in diesem Zustand ist", zwei verschiedene Dinge sind. Es ist voreilig, allein aufgrund eines hohen Korrelationskoeffizienten zu glauben, dass man die Ursachen des Alterns verstanden hat.


Eine neue Uhr, erstellt aus 7.803 Proben

In der Studie wurden insgesamt 7.803 Blutproben aus 15 Datensätzen verwendet, wobei das Alter der Probanden von 0 bis 101 Jahren reichte. Davon wurden 7.138 zur Modellerstellung und 665 zur unabhängigen Validierung verwendet.

Das Team konzentrierte sich bei der Auswahl der Kandidaten aus über 250.000 messbaren CpG-Stellen auf zwei Bedingungen. Erstens sollte eine starke Korrelation mit dem Alter bestehen. Zweitens sollte es sich um Stellen handeln, die mit den Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren übereinstimmen. Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die an der Steuerung von Genen beteiligt sind, und wenn sich die Methylierung an diesen Bindungsstellen ändert, lässt sich der Zusammenhang mit der Genaktivität biologisch leichter untersuchen.

Die Kandidaten, die mehrere Filter durchliefen, umfassten 14.006 Stellen. Der endgültige Modellansatz, der ähnliche Veränderungen zusammenfasste und Maßnahmen zur Reduzierung des Einflusses von Messrauschen einbezog, bestand aus 268 Clustern und 548 CpG-Stellen.

Bei der Validierung mit den 665 unabhängigen Blutproben betrug der Korrelationskoeffizient zwischen geschätztem und tatsächlichem Alter 0,97. Der Medianfehler betrug 2,07 Jahre, und der Root-Mean-Square-Error betrug 3,47 Jahre. Im Vergleich zu bestehenden Uhren, die in der Studie verglichen wurden, zeigte das Modell nicht nur bei der absoluten Fehlergröße, sondern auch bei Verzerrungen, die bei jüngeren und älteren Altersgruppen auftreten können, und bei der Robustheit gegenüber Messrauschen gute Ergebnisse.

Die Zahl von 2,07 Jahren ist in der Tat beeindruckend. Allerdings bedeutet dies nicht, dass die Ergebnisse aller Personen innerhalb von 2,07 Jahren um das tatsächliche Alter herum lagen. Da es sich um den Median handelt, ist der Fehler bei der Hälfte kleiner und bei der anderen Hälfte größer. Außerdem zielte das Modell hauptsächlich darauf ab, das kalendarische Alter zu schätzen und nicht direkt vorherzusagen, wie viele Jahre eine Person noch gesund leben kann.


Erkennbar wurden "Entzündung" und "Lipidstoffwechsel"

Die wahre Neuheit der TFMethyl Clock liegt nicht nur im Wettlauf um Genauigkeit. Das Forschungsteam extrahierte 661 CpG-Stellen, die bei wiederholtem Modellaufbau stabil ausgewählt wurden, und untersuchte die 267 damit verbundenen Gene im Blut.

Das Ergebnis zeigte zwei auffällige Wege. Einer betraf die Produktion des entzündlichen Zytokins Interleukin-1β und die Immunantwort, einschließlich NOD1, NOD2, STAT3, TNF. Der andere betraf den Stoffwechsel langkettiger Fettsäuren, wobei ACSL5, ACSL6, ELOVL2 hervorgehoben wurden.

Chronische, schwache Entzündungen, die mit dem Alter fortschreiten, bekannt als "inflammatorisches Altern", werden als Schnittstelle zu vielen altersbedingten Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stoffwechselstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen untersucht. Auch der Fettsäurestoffwechsel ist tief in die Aufrechterhaltung der Zellmembranen, die Energienutzung und die Entzündungsreaktionen eingebunden. Dass die neue Uhr diese beiden Aspekte aufgriff, deutet darauf hin, dass die Alterungszeichen auf der DNA möglicherweise nicht nur statistische Muster sind, die nichts mit bekannten Alterungsphänomenen zu tun haben.

Unter den Stellen, die mit ELOVL2 in Verbindung stehen, war der durchschnittliche Einfluss auf das Modell am größten. ELOVL2 ist am Stoffwechsel mehrfach ungesättigter Fettsäuren beteiligt, und die Methylierung in seiner Umgebung ist seit langem als starker Altersmarker bekannt. In anderen Genexpressionsdaten wurde festgestellt, dass sich 200 der 267 Gene, etwa 75 %, mit dem Alter erheblich in ihrer Aktivität veränderten.

Die Veränderungen waren nicht linear. Einige Gene zeigten vor dem 50. Lebensjahr nur geringe Veränderungen, verstärkten sich jedoch nach dem 60. Lebensjahr, andere reduzierten ihre Aktivität zwischen 40 und 60 Jahren, und einige sanken plötzlich nach dem 60. Lebensjahr. Altern ist kein einfacher Hang, der jedes Jahr mit derselben Geschwindigkeit fortschreitet; die Zeiten großer Veränderungen können je nach Molekül unterschiedlich sein.

Dennoch ist auch hier Vorsicht geboten. Die Analyse hat nicht bewiesen, dass Veränderungen in Entzündung und Lipidstoffwechsel das Altern verursachen. Es könnte sein, dass diese durch das Altern verändert wurden oder dass ein anderer Faktor beide beeinflusst hat. Dass Markierungen auf derselben Stelle auf der Karte zusammenfallen, bedeutet nicht, dass die Ursache gefunden wurde.


Kann man sicher sagen, dass "der Körper jünger ist als das tatsächliche Alter"?

In den Schlagzeilen der Nachrichten möchte man vielleicht sagen, dass "das wahre Körperalter bekannt ist". Doch die Ergebnisse der TFMethyl Clock-Forschung lassen sich nicht direkt auf individuelle Gesundheitschecks übertragen.

Erstens ist dieses Modell hauptsächlich darauf trainiert, das kalendarische Alter korrekt zu schätzen. Selbst wenn der Schätzwert das tatsächliche Alter um fünf Jahre unterschreitet, bedeutet dies nicht automatisch, dass das Krankheitsrisiko geringer ist, die Lebensdauer länger ist oder eine Verjüngung stattgefunden hat. Eine Uhr, die das kalendarische Alter perfekt schätzt, ist zwar in der Forensik nützlich, aber nicht unbedingt die beste Wahl, um Gesundheitsunterschiede im gleichen Alter zu erkennen. Dieses Paradoxon wird in der Forschung zu Alterungsuhren als "Biomarker-Paradoxon" diskutiert.

Zweitens liegt der Schwerpunkt dieser Studie auf Blut. In anderen Geweben wie Gehirn, Leber, Muskeln oder Haut können sich die Methylierungs- und Genregulationszustände unterscheiden. Um die aus dem Blut gewonnenen Zahlen als das Gesamtalter des Körpers zu betrachten, sind weitere Untersuchungen erforderlich.

Drittens misst das verwendete Illumina 450K-Array nur einen kleinen Teil der etwa 28 Millionen CpG-Stellen, die im menschlichen Genom vorhanden sein sollen. Mit neuer Messtechnik könnten andere wichtige Stellen entdeckt werden. Es muss auch überprüft werden, ob die gleiche Genauigkeit beibehalten wird, wenn sich die Bevölkerungsgruppe, der Lebenshintergrund oder das Vorhandensein von Krankheiten ändern.

Es ist auch wichtig, sich nicht von einem einmaligen Testergebnis beeinflussen zu lassen. Unterschiede in den Blutentnahmebedingungen, der Zellzusammensetzung, den Messgeräten und den Analyseverfahren können die Zahlen beeinflussen. Die kommerziellen "biologischen Alterstests" sind nicht unbedingt identisch mit dem in dieser Studie verwendeten Modell. Die verwendeten Uhren, die Validierungsziele, die Fehler und die Zusammenhänge mit Krankheiten oder Todesfällen unterscheiden sich je nach Produkt.


Auf SNS liegt der Fokus mehr auf dem "Öffnen der Blackbox" als auf der "Genauigkeit"

Die Reaktionen auf diese Forschung in den sozialen Netzwerken konzentrieren sich derzeit weniger auf eine breite Diskussion unter den allgemeinen Nutzern, sondern mehr auf die Vorstellung durch Forscher, Forschungseinrichtungen und Konten, die sich mit der Wissenschaft des langen Lebens befassen.

 

Alena van Bömmel, eine der verantwortlichen Autoren, berichtete auf LinkedIn, dass dies die erste Veröffentlichung aus ihrem Labor sei und betonte, dass die TFMethyl Clock unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen zwischen DNA-Methylierung und Transkriptionsfaktorbindung entwickelt wurde. Tushar Patel, ein Mitforscher, stellte ebenfalls heraus, dass die Kontrollfunktion der Methylierung integriert wurde und das Modell gegen technische Störungen in den realen Messdaten gestärkt wurde. In den Kommentaren wurden die Mitforscher beglückwünscht, was zeigt, dass die Forschung in der wissenschaftlichen Gemeinschaft positiv aufgenommen wird.

Auf X fasste ein Konto, das sich mit Langlebigkeitsforschung beschäftigt, zusammen, dass die Kombination von Informationen über Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen und Clustering zur Rauschreduzierung eine höhere Genauigkeit als bestehende Modelle zeigte. Auch im japanischen Raum wurden von Alternsforschern Beiträge veröffentlicht, die darauf hinwiesen, dass die Uhr aus 548 CpG-Stellen besteht und dass Gen-Gruppen, die mit entzündlichen Zytokinen und dem Fettsäurestoffwechsel in Verbindung stehen, hervorgehoben wurden.

Das Interesse, das aus diesen Beiträgen hervorgeht, liegt nicht nur in der leicht verständlichen Zahl, dass das Alter mit einem Fehler von zwei Jahren geschätzt wurde. Fachleute sehen den Wert darin, dass ein Schritt von den herkömmlichen Blackbox-Modellen zu einem Modell gemacht wurde, das potenziell die mit dem Altern verbundenen Wege verfolgen kann.

Andererseits sind die bestätigten öffentlichen Reaktionen auf Forscher und spezialisierte Konten beschränkt, und es kann nicht gesagt werden, dass eine Bewertung durch Verbraucher oder ein Konsens im medizinischen Bereich erreicht wurde. Die Anzahl der Beiträge und "Likes" in den sozialen Netzwerken beweist nicht die klinische Wirksamkeit. Es ist notwendig, zwischen Popularität und wissenschaftlicher Gewissheit zu unterscheiden.


Die Zukunft, die diese Forschung möglicherweise verändern könnte

Die TFMethyl Clock wird nicht sofort zu einem häuslichen Alterungsbewertungsdienst. Dennoch birgt sie als Forschungsinstrument großes Potenzial.

Wenn man beispielsweise verfolgt, wie sich die DNA-Methylierung vor und nach einer Intervention verändert, wird es einfacher, nicht nur einen "Alterswert" zu erhalten, sondern auch zu untersuchen, welche regulatorischen Bereiche oder Genwege möglicherweise beeinflusst wurden. Auch in der Forschung zu altersbedingten Krankheiten könnte die Eingrenzung der mit Entzündungen und Lipidstoffwechsel verbundenen Methylierungsstellen ein Ausgangspunkt sein, um in weiteren Experimenten kausale Zusammenhänge zu überprüfen. Der Forschungscode ist ebenfalls öffentlich zugänglich, was eine Überprüfung der Reproduzierbarkeit mit anderen Populationen und Messdaten ermöglicht.

Der zukünftige Schwerpunkt wird darauf liegen, ob man von der Vorhersage des kalendarischen Alters zu einer Vorhersage übergehen kann, die für die Gesundheit von Bedeutung ist. Inwieweit kann der Wert der TFMethyl Clock das Auftreten von Krankheiten, den Rückgang der körperlichen Funktionen und das Sterberisiko bei Menschen desselben Alters unterscheiden? Führt eine Veränderung der Werte durch Lebensstilverbesserungen oder Behandlungen tatsächlich zu einer Verlängerung der gesunden Lebensspanne? Kann dies auch in anderen Geweben als Blut und bei verschiedenen ethnischen Gruppen und Regionen reproduziert werden? Diese Fragen müssen in Langzeitstudien und Interventionsversuchen geklärt werden.

Die Frage "Wie alt ist Ihr Körper wirklich?" ist verlockend. Doch das Altern des Menschen ist nicht so einfach, dass es durch eine einzige Zahl ausgedrückt werden kann. Der Wert des aktuellen Ergebnisses liegt nicht darin, jemandem das Urteil "jung" oder "alt" zu geben, sondern darin, die Zahnräder von Entzündung, Immunität, Lipidstoffwechsel und Genregulation zu zeigen, die hinter den präzisen Zeigern der Uhr arbeiten.

DNA-Uhren sind keine Kristallkugeln, die die Zukunft vorhersagen. Sie können jedoch ein Mikroskop sein, um das komplexe Phänomen des Alterns zu messen, zu vergleichen und den Mechanismen näher zu kommen. Diese Forschung kann als ein Ergebnis angesehen werden, das den Fokus dieses Mikroskops eine Stufe schärfer eingestellt hat.


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