의약품 개발에 혁명을 일으키다! 약은 "효과 있는 분자"에서 "설계하는 시스템"으로

소분자 의약의 "제2막"이 시작되었다 - 복잡해지는 분자가 신약 연구개발을 변화시키다

제약 업계에서는 오랫동안 "소분자 의약은 성숙한 영역이며, 다음 주역은 항체, 세포 치료, 유전자 치료, RNA 의약과 같은 대형 분자 및 신규 모달리티다"라는 견해가 널리 퍼져 있었다. 실제로 바이오 의약품의 성장은 눈부시며, 암, 자가면역 질환, 희귀 질환 등의 분야에서는 항체 의약이나 세포·유전자 치료가 혁신적인 성과를 만들어왔다.

그러나 최근 소분자 의약이 다시 주목받고 있다. 게다가, 그것은 과거의 "저분자로 효소를 억제한다"는 단순한 이야기가 아니다. 현재의 소분자 신약 개발은 단백질을 단순히 멈추는 것이 아니라 분해시킨다. 표적에 일시적으로 결합하는 것뿐만 아니라 특정 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성한다. 단일 표적을 공격하는 것만이 아니라, 세포 내 네트워크 전체의 행동을 보면서 약효를 설계한다.

즉, 소분자는 "오래된 신약 개발 방법"이 아니다. 오히려, AI, 구조 생물학, 오믹스 분석, 질량 분석, 플로우 화학, 바이오 촉매, 로보틱스, 자동 반응 최적화와 같은 최신 기술을 통합하면서 제약 연구개발의 최전선으로 돌아오고 있다.

이번에 WuXi AppTec가 발표한 내용은 이러한 변화를 단적으로 나타내고 있다. 이 회사는 현대의 소분자 의약이 구조적으로 더 복잡해지고 있으며, 특히 표적 단백질 분해제, 공유 결합 억제제, 신세대 키나제 억제제와 같은 프로그램에서는 기존의 신약 개발·제조의 분업 모델만으로는 대응이 어렵다고 지적한다.

"결합하는 약"에서 "작용을 설계하는 약"으로

기존의 소분자 신약 개발은 질병에 관련된 단백질에 대해 충분한 강도와 선택성으로 결합하는 화합물을 찾는 것이 중심이었다. 표적 단백질의 포켓에 화합물이 맞물려 효소 활성이나 신호 전달을 억제한다. 약리 작용의 기본은 말하자면 "열쇠 구멍에 맞는 열쇠"를 찾는 것에 가까웠다.

물론, 이 생각은 지금도 중요하다. 많은 약물은 현재도 이 원리에 따라 설계되고 있다. 그러나 새로운 소분자 신약 개발에서는 단순히 결합하면 되는 것이 아니다. 약물이 표적과 어떤 시간 축에서 관련되는지, 세포 내에서 어떤 단백질끼리 가까워지는지, 표적의 분해를 유발하는지, 비가역적인 작용을 갖게 하는지, 하류의 신호 네트워크에 어떤 변화를 일으키는지까지 생각해야 한다.

예를 들어 표적 단백질 분해제, 이른바 PROTAC이나 분자 접착제라고 불리는 영역에서는 약물이 표적 단백질에 결합하는 것만으로는 충분하지 않다. 표적 단백질과 E3 리가제를 가까이 하여 세포가 본래 가지고 있는 단백질 분해 시스템에 표적을 인식시키는 것이 필요하다. 이 경우, 중요한 것은 두자 간의 결합만이 아니다. 표적, 약물, E3 리가제가 형성하는 삼자 복합체의 형태, 안정성, 공간 배치, 링커의 길이와 유연성이 약효에 직결된다.

공유 결합 억제제도 마찬가지다. 과거에는 공유 결합형 약물이 오프 타겟 독성의 우려로 기피되기도 했다. 그러나 최근에는 표적 단백질상의 특정 잔기를 정밀하게 겨냥한 설계가 진행되어 장시간 작용이나 높은 표적 점유율을 실현하는 수단으로 재평가되고 있다. 여기에서는 어떤 잔기와 결합시킬지, 반응성을 어느 정도로 억제할지, 가역성을 갖게 할지, 체내에서 어떻게 대사되는지 등의 질문이 탐색 단계에서 중요해진다.

키나제 억제제 분야에서도 변화가 일어나고 있다. 단일 표적을 강하게 억제하는 것만으로는 암세포나 질환 네트워크가 대체 경로를 사용하여 도망칠 수 있다. 따라서 최근의 키나제 신약 개발에서는 세포 내 네트워크 전체의 응답이나 내성 메커니즘을 보면서 더 정밀하게 작용을 설계할 필요가 있다.

이러한 약물은 더 이상 "잘 결합하는 분자를 찾아 나중에 제조 방법을 생각한다"는 발상으로는 진행하기 어렵다. 분자 자체가 복잡하고, 약효의 발현도 복잡하며, 제조·분석·품질 관리도 복잡해지기 때문이다.

신약 개발 성공률의 문제 - 속도뿐만 아니라 "적중"이 요구된다

제약 연구개발에서 최대의 과제 중 하나는 임상 개발에서의 실패율이 높다는 것이다. 신약 개발의 초기 단계에서 유망해 보였던 화합물이 동물 시험이나 임상 시험에서 기대대로의 효과를 보이지 않는 것은 드문 일이 아니다. 원인은 다양하다. 표적 가설이 잘못되었거나, 환자 집단의 선택이 불충분했거나, 바이오마커가 적절하지 않았거나, 약물 동태가 예상과 달랐거나, 독성이나 안전성 문제가 발생했거나, 제조 스케일업에서 품질이 흔들렸다. 신약 개발은 단순히 "화합물을 빨리 만드는 경쟁"이 아니라, "올바른 가설을 올바른 분자와 올바른 개발 계획에 연결할 수 있는가"의 경쟁이 되고 있다.

WuXi AppTec가 강조하는 것도 이 점이다. DNA 인코딩 라이브러리, 프래그먼트 스크리닝, direct-to-biology, 질량 분석, 공간 분석, 세포종 특이적 분석, 플로우 화학, 바이오 촉매, 자동 반응 최적화 등의 기술은 개별적으로는 매우 강력하다. 그러나 각각이 고립되어 있어서는 충분한 가치를 창출하지 못한다. 화학 합성, 구조 생물학, 계산 모델링, 번역 생물학, 분석 과학, 제조 기술이 하나의 흐름으로 연결되어야만 복잡 소분자의 성공 확률을 높일 수 있다.

여기서 중요한 것이 CRDMO라는 존재이다. CRDMO는 Contract Research, Development and Manufacturing Organization의 약자로, 연구, 개발, 제조를 수탁·지원하는 조직을 가리킨다. 기존에는 신약 탐색은 A사, 프로세스 개발은 B사, 제조는 C사와 같이 단계마다 파트너가 나뉘는 경우가 많았다. 그러나 복잡 소분자에서는 그 분단이 리스크가 된다.

탐색 단계에서 선택한 구조가 나중에 합성 경로를 어렵게 할 수 있다. 초기의 분석 조건이 불충분하면 스케일업 시 불순물 관리가 문제가 될 수 있다. 후보 화합물이 결정된 후 제조 방법을 생각하기 시작하면 개발 후기에 큰 되돌림이 발생할 수 있다. 즉, 복잡 소분자에서는 "나중에 어떻게든 한다"가 통용되기 어렵다.

초기 단계부터 제조를 고려하는 시대

의약품 개발에서는 탐색 단계와 제조 단계가 별개의 세계처럼 취급되는 경우가 있다. 탐색 연구자는 활성이나 선택성을 중시하고, 제조 담당자는 수율, 재현성, 불순물, 비용, 스케일, 품질 보증을 중시한다. 양측의 시각은 모두 필수적이지만, 연결이 늦어질수록 리스크는 커진다.

특히 PROTAC과 같은 분자는 분자량이 크고, 링커 구조도 복잡하며, 극성이나 유연성의 제어가 어렵다. 공유 결합 억제제에서는 반응성을 너무 강하게 하면 안전성 리스크가 높아지고, 너무 약하면 충분한 약효를 얻을 수 없다. 키나제 억제제에서는 선택성과 네트워크 효과, 내성 변이에 대한 대응을 동시에 고려해야 한다. 이러한 분자에서는 합성의 용이성, 분석의 용이성, 안정성, 제조 재현성이 후보 화합물의 가치 자체에 영향을 미친다.

따라서 프로세스 개발은 후보 화합물이 확정된 후에 시작하는 것이 아니라, 탐색 초기부터 병행하여 고려해야 할 것이다. 어떤 경로가 불순물을 관리하기 쉬운가. 어떤 중간체가 불안정해지기 쉬운가. 어떤 공정이 스케일업 시 병목이 될 수 있는가. 어떤 분석법이 개발 후기까지 사용할 수 있는가. 이러한 판단이 빠를수록 임상 진입까지의 시간을 단축하고, 되돌림의 리스크를 줄일 수 있다.

WuXi AppTec의 발표가 보여주는 것은 바로 이 "일관성"의 중요성이다. 탐색, 개발, 제조가 조직의 벽을 넘어 정보를 공유할 수 있다면 초기의 의사 결정을 후공정에 이어가기 쉬워진다. 여러 팀이 같은 품질 시스템 하에서 움직일 수 있다면 단계가 진행될 때마다 학습을 다시 할 필요가 줄어든다. 이는 개발 기간의 단축뿐만 아니라 품질의 안정에도 관련된다.

SNS에서는 "소분자는 레거시가 아니다"라는 반응

SNS상의 반응을 보면, 이번 기사 자체에 대한 대규모 확산은 아직 제한적이다. 다만, LinkedIn을 중심으로 한 제약·바이오텍 관계자의 논의에서는 기사 주장과 일치하는 견해가 두드러진다.

하나는 "소분자는 오래된 기술이 아니라 재발명되고 있다"는 반응이다. 항체 의약이나 세포 치료가 주목받는 한편, 소분자는 경구 투여가 용이하고, 세포 내 표적에 접근하기 쉬우며, 대량 제조가 용이하다는 강점을 가진다. 여기에 PROTAC, 분자 접착제, 공유 결합 억제제, RNA 표적화, 소분자에 의한 유전자 편집 제어 등의 새로운 설계 사상이 더해짐으로써, 소분자는 "단순한 억제제"에서 "분자 수준의 제어 장치"로 진화하고 있다는 견해이다.

또 하나는 "AI나 구조 생물학과 결합되어야만 가치가 나온다"는 반응이다. 복잡 소분자는 설계 공간이 넓어 인간의 경험칙만으로 최적화하는 데 한계가 있다. 어떤 링커가 좋은지, 어떤 입체 배치가 유리한지, 어떤 표적 결합 전략이 생물학적 결과로 이어지는지를 예측하기 위해서는 계산 모델이나 고품질의 실험 데이터가 필수적이다. 따라서 SNS상에서도 AI 신약 개발, 단일 세포 분석, 구조 예측, 실험실 자동화와 같은 주제가 소분자 신약 개발의 논의와 함께 언급되고 있다.

한편, 신중한 견해도 있다. 복잡한 분자는 매력적이지만, 제조가 어렵다면 상업화의 벽이 된다. 약효가 강해도 합성 경로가 길고, 수율이 낮고, 불순물 관리가 어렵다면 비용이나 공급 안정성 문제가 발생한다. 특히 고활성 원료 의약품을 포함한 프로그램에서는 안전한 취급 설비나 봉쇄 기술도 필요하다. SNS상의 업계 관계자의 게시물에서도 "신규 모달리티의 과학적 매력"과 "실제로 만들 수 있는가, 양산할 수 있는가, 품질을 유지할 수 있는가"라는 현실적인 논점은 종종 동시에 언급되고 있다.

이 점에서 이번 기사는 단순한 기술 트렌드 소개가 아니다. 오히려 신약 개발의 경쟁 축이 "어떤 분자를 찾을 것인가"에서 "어떤 분자를, 어느 단계부터, 어떻게 개발 가능한 형태로 키울 것인가"로 이동하고 있음을 보여준다.

제약 기업·바이오텍에 요구되는 시각

복잡 소분자의 시대에 제약 기업이나 바이오텍은 무엇을 재검토해야 할까. 첫째로, 표적 선정 단계에서 "어떤 모달리티가 최적인가"를 고려할 필요가 있다. 소분자, 항체, ADC, RNA 의약, 세포 치료 중 어느 것이 우수한가라는 단순한 비교가 아니라, 질환 생물학, 표적의 위치, 환자 집단, 투여 경로, 제조 가능성, 비용, 라이프 사이클 전략을 종합적으로 판단하는 것이 중요하다.

둘째로, 탐색 단계에서부터 CMC, 즉 화학·제조·품질 관리의 시각을 넣을 필요가 있다. 이는 연구자의 자유도를 낮추기 위한 것이 아니다. 오히려 유망한 분자를 임상·상업화까지 운반하기 위한 성공 확률을 높이기 위한 것이다. 초기 설계를 약간 변경하는 것만으로도 후속 제조 난도나 불순물 리스크가 크게 낮아질 수 있다.

셋째로, 데이터의 연속성이 중요해진다. 탐색에서 얻어진 구조 활성 상관, 구조 생물학 데이터, 반응 조건, 분석 결과, 독성 신호, 약물 동태 데이터가 개발·제조로 이어지지 않으면 같은 실패를 반복하게 된다. 복잡 소분자에서는 연구에서 제조까지의 정보 단절이 개발 지연의 원인이 되기 쉽다.

넷째로, 외부 파트너 선택의 기준도 변한다. 단순히 "합성이 가능하다", "제조 용량이 있다"만으로는 충분하지 않다. 복잡 소분자에서는 탐색 지원, 구조 분석, 분석, 프로세스 개발, 스케일업, 품질 시스템, 글로벌 공급까지를 얼마나 일관되게 지원할 수 있는지가 요구된다. 특히 소규모 바이오텍에게는 자체적으로 모든 기능을 갖추는 것이 어렵기 때문에 통합형 CRDMO의 가치는 높아지기 쉽다.

"작은 분자"가 맡는 큰 미래

소분자 의약의 매력은 환자에게 있어서의 사용 용이성에도 있다. 많은 소분자 약물은 경구 투여가 가능하고, 보관이나 유통 면에서도 바이오 의약품보다 취급하기 쉬운 경우가 많다. 세포 내 표적에 접근할 수 있는 것도 큰 장점이다. 항체가 세포 외부나 막 표면의 표적에 강한 반면, 소분자는 세포 내의 효소, 전사 인자, 단백질 간 상호작용, RNA 등 더 넓은 생물학적 공간에 도전할 가능성을 가진다.

물론, 모든 질환에 소분자가 최적이라는 것은 아니다. 앞으로의 제약 연구개발은 소분자냐 대형 분자냐는 이분법이 아니라, 표적과 질환에 따라 최적의 모달리티를 선택하는 시대가 될 것이다. 그 중에서 소분자는 단순한 "기존형 의약품