दवा विकास में क्रांति लाना! दवाएं "प्रभावी अणुओं" से "डिज़ाइन सिस्टम" की ओर

छोटे अणु दवाओं का "दूसरा चरण" शुरू हो गया है - जटिल होते अणु दवा अनुसंधान और विकास को बदल रहे हैं

फार्मास्यूटिकल उद्योग में लंबे समय से यह धारणा रही है कि "छोटे अणु दवाएं एक परिपक्व क्षेत्र हैं, और अगली मुख्य भूमिका एंटीबॉडी, सेल थेरेपी, जीन थेरेपी, और आरएनए दवाओं जैसे बड़े अणु और नई विधाओं की होगी।" वास्तव में, जैविक दवाओं की वृद्धि उल्लेखनीय रही है, और कैंसर, स्वप्रतिरक्षित रोग, दुर्लभ रोगों जैसे क्षेत्रों में, एंटीबॉडी दवाएं और सेल और जीन थेरेपी ने क्रांतिकारी परिणाम उत्पन्न किए हैं।

हालांकि, अब छोटे अणु दवाएं फिर से ध्यान आकर्षित कर रही हैं। और यह पहले की तरह "कम अणु से एंजाइम को रोकने" की सरल कहानी नहीं है। वर्तमान छोटे अणु दवा अनुसंधान न केवल प्रोटीन को रोकता है बल्कि उसे विघटित भी करता है। यह केवल लक्ष्य के साथ अस्थायी रूप से नहीं जुड़ता, बल्कि विशिष्ट अमीनो एसिड अवशेषों के साथ सहसंयोजक बंधन बनाता है। यह केवल एकल लक्ष्य को नहीं मारता, बल्कि पूरे सेलुलर नेटवर्क के व्यवहार को देखते हुए औषधीय प्रभाव को डिजाइन करता है।

अर्थात, छोटे अणु अब "पुरानी दवा अनुसंधान विधि" नहीं रहे हैं। बल्कि, वे एआई, संरचनात्मक जीवविज्ञान, ओमिक्स विश्लेषण, मास स्पेक्ट्रोमेट्री, फ्लो केमिस्ट्री, जैव उत्प्रेरक, रोबोटिक्स, स्वचालित प्रतिक्रिया अनुकूलन जैसी नवीनतम तकनीकों को अपनाते हुए, फार्मास्यूटिकल अनुसंधान और विकास के अग्रणी मोर्चे पर लौट आए हैं।

इस बार, WuXi AppTec द्वारा घोषित सामग्री इस परिवर्तन को स्पष्ट रूप से दर्शाती है। कंपनी का कहना है कि आधुनिक छोटे अणु दवाएं संरचनात्मक रूप से अधिक जटिल हो गई हैं, विशेष रूप से लक्ष्य प्रोटीन विघटन दवाएं, सहसंयोजक अवरोधक, और नई पीढ़ी के किनेज अवरोधकों जैसे कार्यक्रमों में, पारंपरिक दवा अनुसंधान, विकास और निर्माण के विभाजन मॉडल के साथ तालमेल बिठाना मुश्किल हो गया है।

"बाध्यकारी दवाओं" से "कार्यशील दवाओं" की ओर

पारंपरिक छोटे अणु दवा अनुसंधान का केंद्र रोग से संबंधित प्रोटीन के साथ पर्याप्त ताकत और चयनात्मकता के साथ बंधने वाले यौगिकों को खोजना था। लक्ष्य प्रोटीन के पॉकेट में यौगिक फिट होते हैं और एंजाइम गतिविधि या सिग्नल ट्रांसडक्शन को रोकते हैं। औषधीय क्रिया का मूल, एक तरह से, "चाबी के छेद में फिट होने वाली चाबी" खोजने के समान था।

बेशक, यह दृष्टिकोण अभी भी महत्वपूर्ण है। कई दवाएं अब भी इस सिद्धांत के आधार पर डिजाइन की जाती हैं। हालांकि, नई छोटे अणु दवा अनुसंधान में, केवल बंधन पर्याप्त नहीं है। यह विचार करना आवश्यक है कि दवा लक्ष्य के साथ किस समय सीमा में जुड़ती है, यह सेल के भीतर किन प्रोटीनों को करीब लाती है, यह लक्ष्य के विघटन को उत्प्रेरित करती है या नहीं, यह अपरिवर्तनीय क्रिया को कैसे उत्पन्न करती है, और यह डाउनस्ट्रीम सिग्नल नेटवर्क में क्या परिवर्तन लाती है।

उदाहरण के लिए, लक्ष्य प्रोटीन विघटन दवाओं, जिन्हें PROTAC या मॉलिक्यूलर गोंद कहा जाता है, के क्षेत्र में, दवा का केवल लक्ष्य प्रोटीन के साथ बंधन पर्याप्त नहीं है। लक्ष्य प्रोटीन और E3 लिगेज को करीब लाना और सेल के प्राकृतिक प्रोटीन विघटन प्रणाली को लक्ष्य को पहचानने की आवश्यकता होती है। इस मामले में, केवल द्विपक्षीय बंधन महत्वपूर्ण नहीं है। लक्ष्य, दवा, और E3 लिगेज द्वारा निर्मित त्रिपक्षीय जटिल का आकार, स्थिरता, स्थानिक व्यवस्था, लिंकर्स की लंबाई और लचीलापन औषधीय प्रभाव से सीधे जुड़े होते हैं।

सहसंयोजक अवरोधक भी इसी तरह हैं। पहले सहसंयोजक प्रकार की दवाएं, ऑफ-टारगेट विषाक्तता की चिंता के कारण, अनदेखी की जाती थीं। हालांकि, हाल के वर्षों में, लक्ष्य प्रोटीन पर विशिष्ट अवशेषों को सटीक रूप से लक्षित करने की डिजाइन प्रगति ने इसे दीर्घकालिक क्रिया और उच्च लक्ष्य कब्जे की दर प्राप्त करने के साधन के रूप में पुनः मूल्यांकन किया है। यहां, यह महत्वपूर्ण हो जाता है कि किस अवशेष के साथ बंधन किया जाए, प्रतिक्रिया को किस हद तक नियंत्रित किया जाए, क्या इसे प्रतिवर्ती बनाया जाए, और शरीर में यह कैसे मेटाबोलाइज होता है।

किनेज अवरोधकों के क्षेत्र में भी परिवर्तन हो रहे हैं। केवल एकल लक्ष्य को मजबूत रूप से अवरुद्ध करने से, कैंसर कोशिकाएं या रोग नेटवर्क वैकल्पिक मार्गों का उपयोग करके बच सकते हैं। इसलिए, हाल के किनेज दवा अनुसंधान में, पूरे सेलुलर नेटवर्क की प्रतिक्रिया और प्रतिरोध तंत्र को देखते हुए, अधिक सटीक रूप से क्रिया को डिजाइन करने की आवश्यकता होती है।

ऐसी दवाएं अब "अच्छी तरह से बंधने वाले अणुओं की खोज करें और फिर निर्माण विधि के बारे में सोचें" की अवधारणा के साथ आगे बढ़ाना मुश्किल है। अणु स्वयं जटिल हैं, औषधीय प्रभाव की अभिव्यक्ति जटिल है, और निर्माण, विश्लेषण, गुणवत्ता नियंत्रण भी जटिल हो जाते हैं।

दवा अनुसंधान की सफलता दर की समस्या - केवल गति नहीं बल्कि "सही हिट" की आवश्यकता

फार्मास्यूटिकल अनुसंधान और विकास में सबसे बड़ी चुनौतियों में से एक है नैदानिक विकास में उच्च विफलता दर। दवा अनुसंधान के प्रारंभिक चरण में आशाजनक दिखने वाले यौगिक अक्सर पशु परीक्षणों या नैदानिक परीक्षणों में अपेक्षित प्रभाव नहीं दिखाते। इसके कारण विविध हो सकते हैं। लक्ष्य परिकल्पना गलत थी, मरीज समूह का चयन अपर्याप्त था, बायोमार्कर उपयुक्त नहीं थे, औषधीय गतिकी अपेक्षा के विपरीत थी, विषाक्तता या सुरक्षा समस्याएं उत्पन्न हुईं, निर्माण स्केल-अप में गुणवत्ता में उतार-चढ़ाव आया। दवा अनुसंधान केवल "यौगिकों को जल्दी बनाने की प्रतियोगिता" नहीं है, बल्कि "सही परिकल्पना को सही अणु और सही विकास योजना से जोड़ने की प्रतियोगिता" बन गई है।

WuXi AppTec भी इस बिंदु पर जोर देता है। डीएनए एन्कोडेड लाइब्रेरी, फ्रैगमेंट स्क्रीनिंग, डायरेक्ट-टू-बायोलॉजी, मास स्पेक्ट्रोमेट्री, स्पेशल एनालिसिस, सेल टाइप स्पेसिफिक एनालिसिस, फ्लो केमिस्ट्री, जैव उत्प्रेरक, स्वचालित प्रतिक्रिया अनुकूलन जैसी तकनीकें व्यक्तिगत रूप से बहुत शक्तिशाली हैं। हालांकि, यदि वे अलग-थलग हैं, तो वे पर्याप्त मूल्य नहीं उत्पन्न कर सकते। रासायनिक संश्लेषण, संरचनात्मक जीवविज्ञान, कंप्यूटेशनल मॉडलिंग, ट्रांसलेशनल बायोलॉजी, विश्लेषणात्मक विज्ञान, निर्माण तकनीक को एक प्रवाह के रूप में जोड़कर ही, जटिल छोटे अणुओं की सफलता की संभावना को बढ़ाया जा सकता है।

यहां महत्वपूर्ण हो जाता है CRDMO का अस्तित्व। CRDMO का मतलब है Contract Research, Development and Manufacturing Organization, जो अनुसंधान, विकास और निर्माण को अनुबंधित और समर्थन करने वाला संगठन है। पारंपरिक रूप से, दवा अनुसंधान A कंपनी, प्रक्रिया विकास B कंपनी, निर्माण C कंपनी जैसे चरणों में विभाजित होते थे। हालांकि, जटिल छोटे अणुओं के मामले में, यह विभाजन जोखिम बन जाता है।

खोज चरण में चयनित संरचना बाद में संश्लेषण मार्ग को कठिन बना सकती है। प्रारंभिक विश्लेषण शर्तें अपर्याप्त होने पर, स्केल-अप के दौरान अशुद्धियों का प्रबंधन एक समस्या बन सकता है। जब उम्मीदवार यौगिक तय हो जाता है, तब निर्माण विधि के बारे में सोचना शुरू करने पर, विकास के बाद के चरण में बड़े पैमाने पर पुनरावृत्ति हो सकती है। अर्थात, जटिल छोटे अणुओं के मामले में "बाद में किसी तरह कर लेंगे" का उपयोग करना मुश्किल होता है।

प्रारंभिक चरण से निर्माण पर विचार करने का युग

दवा विकास में, खोज चरण और निर्माण चरण को अक्सर अलग-अलग दुनिया की तरह माना जाता है। खोजकर्ता सक्रियता और चयनात्मकता पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जबकि निर्माणकर्ता उपज, पुनरावृत्ति, अशुद्धियां, लागत, स्केल, गुणवत्ता आश्वासन पर ध्यान केंद्रित करते हैं। दोनों दृष्टिकोण अनिवार्य हैं, लेकिन जितनी देर से वे जुड़ते हैं, जोखिम उतना ही बढ़ जाता है।

विशेष रूप से PROTAC जैसे अणुओं में, अणु भार बड़ा होता है, लिंकर्स की संरचना जटिल होती है, और ध्रुवता और लचीलापन को नियंत्रित करना मुश्किल होता है। सहसंयोजक अवरोधकों में, प्रतिक्रिया को बहुत मजबूत बनाने से सुरक्षा जोखिम बढ़ सकता है, जबकि बहुत कमजोर बनाने से पर्याप्त औषधीय प्रभाव नहीं मिल सकता। किनेज अवरोधकों में, चयनात्मकता और नेटवर्क प्रभाव, प्रतिरोध उत्परिवर्तन के साथ-साथ विचार करना आवश्यक होता है। ऐसे अणुओं में, संश्लेषण की सरलता, विश्लेषण की सरलता, स्थिरता, निर्माण पुनरावृत्ति उम्मीदवार यौगिक के मूल्य को प्रभावित करते हैं।

इसलिए, प्रक्रिया विकास को उम्मीदवार यौगिक के तय होने के बाद शुरू नहीं करना चाहिए, बल्कि खोज के प्रारंभिक चरण से समानांतर में विचार करना चाहिए। कौन सा मार्ग अशुद्धियों को प्रबंधित करना आसान बनाता है? कौन सा मध्यवर्ती अस्थिर हो सकता है? कौन सी प्रक्रिया स्केल-अप के दौरान बॉटलनेक बन सकती है? कौन सी विश्लेषण विधि विकास के बाद के चरणों तक उपयोग की जा सकती है? ये निर्णय जितनी जल्दी हो, नैदानिक प्रवेश तक का समय कम किया जा सकता है और पुनरावृत्ति के जोखिम को कम किया जा सकता है।

WuXi AppTec की घोषणा यह दिखाती है कि "संगति" का महत्व क्या है। खोज, विकास, निर्माण के बीच जानकारी साझा की जा सके तो प्रारंभिक निर्णयों को बाद के चरणों में आसानी से ले जाया जा सकता है। यदि कई टीमें एक ही गुणवत्ता प्रणाली के तहत काम कर सकती हैं, तो प्रत्येक चरण में फिर से सीखने की आवश्यकता कम हो जाती है। यह न केवल विकास अवधि को कम करता है बल्कि गुणवत्ता की स्थिरता से भी संबंधित है।

सोशल मीडिया पर "छोटे अणु विरासत नहीं हैं" की प्रतिक्रिया

सोशल मीडिया पर प्रतिक्रिया को देखते हुए, इस लेख के प्रति व्यापक प्रसार अभी भी सीमित है। हालांकि, LinkedIn पर फार्मास्यूटिकल और बायोटेक संबंधित लोगों की चर्चाओं में, लेख के दावे के साथ मेल खाती हुई दृष्टिकोण प्रमुख है।

एक यह है कि "छोटे अणु पुरानी तकनीक नहीं हैं, बल्कि पुनः आविष्कृत हो रहे हैं" की प्रतिक्रिया है। एंटीबॉडी दवाएं और सेल थेरेपी सुर्खियों में हैं, जबकि छोटे अणु मौखिक रूप से लेने में आसान होते हैं, सेल के भीतर लक्ष्यों तक पहुंचने में आसान होते हैं, और बड़े पैमाने पर निर्माण में आसान होते हैं। PROTAC, मॉलिक्यूलर गोंद, सहसंयोजक अवरोधक, RNA लक्ष्यीकरण, छोटे अणु द्वारा जीन संपादन नियंत्रण जैसी नई डिजाइन विचारधाराओं के साथ, छोटे अणु "सरल अवरोधक" से "अणु स्तर के नियंत्रण उपकरण" में विकसित हो रहे हैं।

दूसरा यह है कि "AI और संरचनात्मक जीवविज्ञान के साथ संयोजन में ही मूल्य उत्पन्न होता है" की प्रतिक्रिया है। जटिल छोटे अणुओं का डिजाइन स्थान व्यापक होता है, और केवल मानव अनुभव के आधार पर अनुकूलन करने की सीमाएं होती हैं। कौन सा लिंकर्स अच्छा है, कौन सा स्टीरियोकेमिकल कॉन्फ़िगरेशन लाभकारी है, कौन सी लक्ष्य संलग्नता रणनीति जैविक परिणामों से जुड़ती है, इसकी भविष्यवाणी करने के लिए कंप्यूटेशनल मॉडल और उच्च गुणवत्ता वाले प्रयोगात्मक डेटा आवश्यक होते हैं। इसलिए, सोशल मीडिया पर भी AI दवा अनुसंधान, एकल कोशिका विश्लेषण, संरचना भविष्यवाणी, लैब स्वचालन जैसे विषय छोटे अणु दवा अनुसंधान की चर्चा के साथ जुड़े होते हैं।

वहीं, सतर्क दृष्टिकोण भी है। जटिल अणु आकर्षक होते हैं, लेकिन यदि निर्माण कठिन है, तो यह व्यावसायीकरण की बाधा बन सकता है। औषधीय प्रभाव मजबूत हो सकता है, लेकिन यदि संश्लेषण मार्ग लंबा है, उपज कम है, अशुद्धियों का प्रबंधन कठिन है, तो लागत और आपूर्ति स्थिरता की समस्याएं उत्पन्न हो सकती हैं। विशेष रूप से उच्च सक्रियता वाली दवाओं वाले कार्यक्रमों में, सुरक्षित हैंडलिंग उपकरण और संलग्नक तकनीक भी आवश्यक होती है। सोशल मीडिया पर उद्योग संबंधित लोगों की पोस्ट में भी, "नई विधाओं की वैज्ञानिक आकर्षण" और "क्या इसे वास्तव में बनाया जा सकता है, बड़े पैमाने पर उत्पादन किया जा सकता है, गुणवत्ता को बनाए रखा जा सकता है" जैसे वास्तविक मुद्दे अक्सर एक साथ चर्चा किए जाते हैं।

इस बिंदु पर, यह लेख केवल तकनीकी प्रवृत्ति का परिचय नहीं है। बल्कि, यह दिखाता है कि दवा अनुसंधान की प्रतिस्पर्धा की धुरी "कौन सा अणु खोजा जाए" से "कौन सा अणु, किस चरण से, किस प्रकार विकास योग्य रूप में विकसित किया जाए" की ओर स्थानांतरित हो रही है।

फार्मास्यूटिकल कंपनियों और बायोटेक के लिए आवश्यक दृष्टिकोण

जटिल छोटे अणुओं के युग में, फार्मास्यूटिकल कंपनियों और बायोटेक को क्या पुनर्विचार करना चाहिए। पहला, लक्ष्य चयन के चरण से "कौन सी विधा सबसे उपयुक्त है" पर विचार करना आवश्यक है। यह केवल छोटे अणु, एंटीबॉडी, ADC, RNA दवाएं, सेल थेरेपी में से कौन सा बेहतर है की सरल तुलना नहीं है, बल्कि रोग जीवविज्ञान, लक्ष्य की स्थिति, मरीज समूह, प्रशासन मार्ग, निर्माण योग्यता, लागत, जीवन चक्र रणनीति का समग्र मूल्यांकन करना महत्वपूर्ण है।

दूसरा, खोज चरण से CMC, यानी रसायन, निर्माण, गुणवत्ता नियंत्रण के दृष्टिकोण को शामिल करना आवश्यक है। यह शोधकर्ताओं की स्वतंत्रता को कम करने के लिए नहीं है। बल्कि, यह संभावित अणुओं को नैदानिक और व्यावसायीकरण तक ले जाने की सफलता की संभावना को बढ़ाने के लिए है। प्रारंभिक चरण में थोड़ा सा डिजाइन बदलने से, बाद में निर्माण की कठिनाई और अशुद्धियों के जोखिम को काफी कम किया जा सकता है।

तीसरा, डेटा की निरंतरता महत्वपूर्ण हो जाती है। खोज में प्राप्त संरचना-क्रिया संबंध, संरचनात्मक जीवविज्ञान डेटा, प्रतिक्रिया शर्तें, विश्लेषण परिणाम, विषाक्तता संकेत, औषधीय गतिकी डेटा, विकास और निर्माण में ले जाया जाना चाहिए, अन्यथा वही गलतियाँ दोहराई जा सकती हैं। जटिल छोटे अणुओं में, अनुसंध