Revolution in der Arzneimittelentwicklung! Von "wirksamen Molekülen" zu "designten Systemen"

Der "zweite Akt" der kleinen Moleküle hat begonnen – Komplexere Moleküle verändern die Arzneimittelentwicklung

In der Pharmaindustrie war lange Zeit die Ansicht verbreitet, dass "kleine Moleküle ein ausgereiftes Gebiet sind und die nächste Hauptrolle von großen Molekülen und neuen Modalitäten wie Antikörpern, Zelltherapien, Gentherapien und RNA-Arzneimitteln übernommen wird". Tatsächlich ist das Wachstum von Biopharmazeutika bemerkenswert, und in Bereichen wie Krebs, Autoimmunerkrankungen und seltenen Krankheiten haben Antikörpermedikamente sowie Zell- und Gentherapien bahnbrechende Ergebnisse erzielt.

Doch nun rücken kleine Moleküle wieder ins Rampenlicht. Und es geht nicht mehr nur um die einfache Hemmung von Enzymen durch niedermolekulare Verbindungen. Die heutige Arzneimittelentwicklung mit kleinen Molekülen zielt darauf ab, Proteine nicht nur zu stoppen, sondern sie abzubauen. Es geht darum, nicht nur vorübergehend an ein Ziel zu binden, sondern kovalente Bindungen mit spezifischen Aminosäureresten zu bilden. Es geht darum, nicht nur ein einzelnes Ziel anzugreifen, sondern die Wirkung des Medikaments unter Berücksichtigung des gesamten zellulären Netzwerks zu gestalten.

Mit anderen Worten, kleine Moleküle sind nicht mehr die "alte Methode der Arzneimittelentwicklung". Vielmehr kehren sie an die Spitze der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung zurück, indem sie modernste Technologien wie KI, Strukturbiologie, Omics-Analysen, Massenspektrometrie, Flow-Chemie, Biokatalyse, Robotik und automatische Reaktionsoptimierung integrieren.

Die jüngste Ankündigung von WuXi AppTec verdeutlicht diesen Wandel. Das Unternehmen weist darauf hin, dass moderne kleine Moleküle strukturell komplexer geworden sind und dass insbesondere bei Programmen wie zielgerichteten Proteinabbau-Medikamenten, kovalenten Inhibitoren und der neuen Generation von Kinase-Inhibitoren das traditionelle Modell der getrennten Arzneimittelentwicklung, -herstellung und -produktion nicht mehr ausreicht.

Von "bindenden Medikamenten" zu "funktional gestalteten Medikamenten"

Die traditionelle Arzneimittelentwicklung mit kleinen Molekülen konzentrierte sich darauf, Verbindungen zu finden, die mit ausreichender Stärke und Selektivität an krankheitsrelevante Proteine binden. Die Verbindung passt in die Tasche des Zielproteins und hemmt die Enzymaktivität oder Signalübertragung. Die Grundlage der pharmakologischen Wirkung war, sozusagen, das Finden eines "Schlüssels, der ins Schlüsselloch passt".

Natürlich ist dieser Ansatz nach wie vor wichtig. Viele Medikamente werden immer noch nach diesem Prinzip entwickelt. Doch bei der neuen Arzneimittelentwicklung mit kleinen Molekülen reicht es nicht aus, einfach nur zu binden. Es muss berücksichtigt werden, wie das Medikament zeitlich mit dem Ziel interagiert, welche Proteine es in der Zelle zusammenbringt, ob es den Abbau des Ziels auslöst, ob es irreversible Wirkungen hat und welche Veränderungen es im nachgelagerten Signalnetzwerk hervorruft.

Zum Beispiel ist es bei zielgerichteten Proteinabbau-Medikamenten, den sogenannten PROTACs oder "molekularen Klebern", nicht ausreichend, dass das Medikament nur an das Zielprotein bindet. Es muss das Zielprotein und die E3-Ligase zusammenbringen, damit das zelleigene Proteindegradationssystem das Ziel erkennt. In diesem Fall ist nicht nur die Bindung zwischen zwei Parteien wichtig. Die Form, Stabilität und räumliche Anordnung des ternären Komplexes aus Ziel, Medikament und E3-Ligase sowie die Länge und Flexibilität des Linkers sind direkt mit der Wirksamkeit des Medikaments verbunden.

Ähnlich verhält es sich bei kovalenten Inhibitoren. Früher wurden kovalente Medikamente aufgrund von Bedenken hinsichtlich Off-Target-Toxizität gemieden. In jüngerer Zeit wird jedoch die präzise Ausrichtung auf bestimmte Reste im Zielprotein als Mittel zur Erreichung einer langanhaltenden Wirkung und einer hohen Zielbelegung neu bewertet. Hier sind Fragen wie, an welchen Rest gebunden werden soll, wie reaktiv das Medikament sein sollte, ob es reversibel sein sollte und wie es im Körper metabolisiert wird, von der Entdeckungsphase an wichtig.

Auch im Bereich der Kinase-Inhibitoren gibt es Veränderungen. Eine starke Hemmung eines einzelnen Ziels kann dazu führen, dass Krebszellen oder Krankheitsnetzwerke alternative Wege nutzen, um zu entkommen. Daher erfordert die jüngste Kinase-Arzneimittelentwicklung, dass die Wirkung präziser gestaltet wird, indem die Reaktion des gesamten zellulären Netzwerks und die Resistenzmechanismen berücksichtigt werden.

Solche Medikamente können nicht mehr mit der Vorstellung entwickelt werden, "ein gut bindendes Molekül zu finden und dann über die Herstellung nachzudenken". Die Moleküle selbst sind komplex, die Wirkungsweise ist komplex und die Herstellung, Analyse und Qualitätskontrolle sind ebenfalls komplex.

Das Problem der Erfolgsquote in der Arzneimittelentwicklung – Es geht nicht nur um Geschwindigkeit, sondern um die "Trefferquote"

Eine der größten Herausforderungen in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung ist die hohe Misserfolgsquote in der klinischen Entwicklung. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Verbindungen, die in der frühen Phase der Arzneimittelentwicklung vielversprechend erscheinen, in Tierversuchen oder klinischen Studien nicht die erwarteten Ergebnisse liefern. Die Ursachen sind vielfältig: Die Zielhypothese war falsch, die Auswahl der Patientengruppen war unzureichend, die Biomarker waren nicht geeignet, die Pharmakokinetik entsprach nicht den Erwartungen, es traten Toxizitäts- oder Sicherheitsprobleme auf, die Qualität schwankte bei der Skalierung der Herstellung. Arzneimittelentwicklung ist nicht einfach ein "Wettlauf um die schnelle Herstellung von Verbindungen", sondern ein Wettlauf darum, "ob die richtige Hypothese mit dem richtigen Molekül und dem richtigen Entwicklungsplan verbunden werden kann".

WuXi AppTec betont auch diesen Punkt. Technologien wie DNA-encoded Libraries, Fragment-Screening, direct-to-biology, Massenspektrometrie, räumliche Analysen, zellspezifische Analysen, Flow-Chemie, Biokatalyse und automatische Reaktionsoptimierung sind einzeln sehr leistungsfähig. Aber wenn sie isoliert bleiben, entfalten sie nicht ihren vollen Wert. Erst wenn chemische Synthese, Strukturbiologie, computergestütztes Modellieren, translationale Biologie, analytische Wissenschaft und Herstellungstechnologien als ein Fluss verbunden sind, kann die Erfolgswahrscheinlichkeit komplexer kleiner Moleküle erhöht werden.

Hier wird die Bedeutung von CRDMOs deutlich. CRDMO steht für Contract Research, Development and Manufacturing Organization, also Organisationen, die Forschung, Entwicklung und Herstellung im Auftrag unterstützen. Traditionell war es oft so, dass die Arzneimittelentdeckung von Unternehmen A, die Prozessentwicklung von Unternehmen B und die Herstellung von Unternehmen C durchgeführt wurde. Bei komplexen kleinen Molekülen wird diese Trennung jedoch zum Risiko.

Die in der Entdeckungsphase gewählte Struktur kann später die Syntheseroute erschweren. Wenn die anfänglichen Analysebedingungen unzureichend sind, kann die Verunreinigungskontrolle bei der Skalierung problematisch werden. Wenn man erst nach der Festlegung der Kandidatenverbindung mit der Überlegung zur Herstellungsmethode beginnt, kann es in der späten Entwicklungsphase zu erheblichen Rückschlägen kommen. Bei komplexen kleinen Molekülen funktioniert das Prinzip "wir kümmern uns später darum" nicht gut.

Eine Ära, in der die Herstellung von Anfang an berücksichtigt wird

In der Arzneimittelentwicklung werden die Entdeckungs- und Herstellungsphasen manchmal wie getrennte Welten behandelt. Entdeckungsforscher legen Wert auf Aktivität und Selektivität, während Herstellungsexperten auf Ausbeute, Reproduzierbarkeit, Verunreinigungen, Kosten, Skalierung und Qualitätssicherung achten. Beide Perspektiven sind unverzichtbar, aber je später die Verbindung erfolgt, desto größer ist das Risiko.

Insbesondere bei Molekülen wie PROTACs, die eine große Molekülmasse und komplexe Linkerstrukturen aufweisen und deren Polarität und Flexibilität schwer zu kontrollieren sind. Bei kovalenten Inhibitoren kann eine zu starke Reaktivität das Sicherheitsrisiko erhöhen, während eine zu schwache Reaktivität nicht ausreichend wirksam ist. Bei Kinase-Inhibitoren müssen Selektivität, Netzwerkeffekte und die Reaktion auf Resistenzmutationen gleichzeitig berücksichtigt werden. Bei solchen Molekülen beeinflussen die Einfachheit der Synthese, die Einfachheit der Analyse, die Stabilität und die Reproduzierbarkeit der Herstellung den Wert der Kandidatenverbindung selbst.

Daher sollte die Prozessentwicklung nicht erst beginnen, wenn die Kandidatenverbindung feststeht, sondern parallel zur frühen Entdeckung erfolgen. Welche Route ermöglicht eine einfache Verunreinigungskontrolle? Welches Zwischenprodukt ist anfällig für Instabilität? Welcher Schritt wird bei der Skalierung zum Engpass? Welche Analysemethode kann bis in die späte Entwicklungsphase genutzt werden? Je früher diese Entscheidungen getroffen werden, desto mehr kann die Zeit bis zur klinischen Prüfung verkürzt und das Risiko von Rückschlägen minimiert werden.

Die Ankündigung von WuXi AppTec zeigt genau die Bedeutung dieser "Konsistenz". Wenn Entdeckung, Entwicklung und Herstellung organisationsübergreifend Informationen teilen können, wird es einfacher, frühe Entscheidungen in die nachfolgenden Prozesse zu übertragen. Wenn mehrere Teams unter demselben Qualitätssystem arbeiten können, wird die Notwendigkeit, bei jedem Schritt neu zu lernen, reduziert. Dies betrifft nicht nur die Verkürzung der Entwicklungszeit, sondern auch die Stabilität der Qualität.

Auf sozialen Medien wird "kleine Moleküle sind nicht veraltet" wahrgenommen

Ein Blick auf die Reaktionen in den sozialen Medien zeigt, dass die Verbreitung des Artikels selbst noch begrenzt ist. Doch in den Diskussionen von Fachleuten aus der Pharma- und Biotech-Branche, insbesondere auf LinkedIn, sind Ansichten, die mit den Thesen des Artikels übereinstimmen, deutlich zu erkennen.

Eine Reaktion ist, dass "kleine Moleküle keine alte Technologie sind, sondern neu erfunden werden". Während Antikörpermedikamente und Zelltherapien im Rampenlicht stehen, haben kleine Moleküle den Vorteil, dass sie leicht oral verabreicht werden können, leicht auf intrazelluläre Ziele zugreifen und in großen Mengen hergestellt werden können. Mit der Hinzufügung neuer Designkonzepte wie PROTACs, molekularen Klebern, kovalenten Inhibitoren, RNA-Targeting und der genetischen Steuerung durch kleine Moleküle entwickeln sich kleine Moleküle von "einfachen Inhibitoren" zu "molekularen Steuergeräten".

Eine weitere Reaktion ist, dass "erst durch die Kombination mit KI und Strukturbiologie der volle Wert entsteht". Komplexe kleine Moleküle haben einen großen Designraum, und es gibt Grenzen, diese nur durch menschliche Erfahrungswerte zu optimieren. Um vorherzusagen, welcher Linker geeignet ist, welche stereochemische Konformation vorteilhaft ist und welche Zielbindungsstrategie mit biologischen Ergebnissen verbunden ist, sind Rechenmodelle und hochwertige experimentelle Daten unerlässlich. Daher werden Themen wie KI-gestützte Arzneimittelentwicklung, Einzelzellanalysen, Strukturvorhersagen und Laborautomatisierung häufig im Zusammenhang mit der Diskussion über kleine Moleküle auf sozialen Medien erwähnt.

Es gibt jedoch auch vorsichtige Ansichten. Komplexe Moleküle sind zwar attraktiv, aber wenn die Herstellung schwierig ist, wird dies zur kommerziellen Hürde. Selbst wenn die Wirksamkeit stark ist, können lange Syntheserouten, niedrige Ausbeuten und schwierige Verunreinigungskontrollen zu Kosten- und Versorgungsstabilitätsproblemen führen. Besonders bei Programmen mit hochaktiven Wirkstoffen sind sichere Handhabungseinrichtungen und Eindämmungstechnologien erforderlich. In den Beiträgen von Branchenexperten in den sozialen Medien werden oft sowohl die "wissenschaftliche Attraktivität neuer Modalitäten" als auch die "Frage, ob sie tatsächlich hergestellt, in großen Mengen produziert und die Qualität aufrechterhalten werden kann" gleichzeitig diskutiert.

In diesem Sinne ist der Artikel nicht nur eine Einführung in Technologietrends. Vielmehr zeigt er, dass sich der Wettbewerb in der Arzneimittelentwicklung von "welche Moleküle gefunden werden" zu "welche Moleküle von welchem Stadium an und wie in eine entwickelbare Form gebracht werden können" verschiebt.

Perspektiven, die von Pharmaunternehmen und Biotechs benötigt werden

Was sollten Pharmaunternehmen und Biotechs im Zeitalter der komplexen kleinen Moleküle überdenken? Erstens müssen sie von der Zielauswahl an überlegen, "welche Modalität am besten geeignet ist". Es geht nicht um einen einfachen Vergleich, ob kleine Moleküle, Antikörper, ADCs, RNA-Arzneimittel oder Zelltherapien überlegen sind, sondern um eine umfassende Beurteilung der Krankheitsbiologie, des Ortes des Ziels, der Patientengruppen, der Verabreichungswege, der Herstellbarkeit, der Kosten und der Lebenszyklusstrategie.

Zweitens muss die Perspektive der CMC, also der Chemie, Herstellung und Qualitätskontrolle, von der Entdeckungsphase an einbezogen werden. Dies geschieht nicht, um die Freiheit der Forscher einzuschränken. Vielmehr soll die Erfolgswahrscheinlichkeit erhöht werden, um vielversprechende Moleküle bis zur klinischen und kommerziellen Umsetzung zu bringen. Schon eine kleine Änderung im Design in der frühen Phase kann die Herstellungskomplexität und das Verunreinigungsrisiko erheblich senken.

Drittens wird die Kontinuität der Daten wichtig. Wenn die in der Entdeckung gewonnenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen, Strukturbiologiedaten, Reaktionsbedingungen, Analyseergebnisse, Toxizitätssignale und Pharmakokinetikdaten nicht in die Entwicklung und Herstellung überführt werden, werden dieselben Fehler wiederholt. Bei komplexen kleinen Molekülen kann die Informationslücke zwischen Forschung und Herstellung leicht zu Entwicklungsverzögerungen führen.

Viertens ändern sich auch die Kriterien für die Auswahl externer Partner. Es reicht nicht aus, nur "synthesefähig" oder "mit Herstellungskapazität" zu sein. Bei komplexen kleinen Molekülen wird gefragt, inwieweit die Unterstützung von der Entdeckung über die Strukturanalyse, Analyse, Prozessentwicklung, Skalierung bis hin zu Qualitätssystemen und globaler Versorgung konsistent ist. Besonders für kleine Biotechs, die nicht alle Funktionen im eigenen Haus haben können, steigt der Wert integrierter CRDMOs.

Die große Zukunft, die "kleine Moleküle" tragen

Der Reiz von kleinen Molekülen liegt auch in ihrer Benutzerfreundlichkeit für Patienten. Viele kleine Moleküle können oral verabreicht werden und sind in Bezug auf Lagerung und Vertrieb oft einfacher zu handhaben als Biopharmazeutika. Auch die Fähigkeit, auf intrazelluläre Ziele zuzugreifen, ist ein großer Vorteil. Während Antikörper stark auf extrazelluläre oder membranständige Ziele ausgerichtet sind, haben kleine Moleküle das Potenzial, sich Herausforderungen in einem breiteren biologischen Raum zu stellen, einschließlich Enzymen, Transkriptionsfaktoren, Protein-Protein-Interaktionen und RNA innerhalb der Zelle.

Natürlich sind kleine Moleküle nicht für alle Krankheiten optimal. Die zukünftige pharmazeutische Forschung und Entwicklung wird nicht mehr in einem binären Gegensatz zwischen kleinen und großen Molekülen stehen, sondern die optimale Modalität je nach Ziel und Krankheit wählen. In diesem Kontext werden kleine Moleküle nicht mehr als "traditionelle Medikamente" betrachtet, sondern als flexible Werkzeuge zur Steuerung komplexer Lebenssysteme neu definiert.

Die wichtigste Botschaft des Artikels ist, dass bei der Entwicklung komplexer kleiner Moleküle Wissenschaft, Technik, Herstellung, Qualität und Daten nicht getrennt betrachtet werden dürfen. Das Verständnis des Ziels, das Design des Moleküls, die Synthese, die Analyse, die