ปฏิวัติการพัฒนายา! จาก "โมเลกุลที่มีประสิทธิภาพ" สู่ "ระบบการออกแบบ"

ยุคที่สองของยาขนาดเล็กได้เริ่มต้นขึ้นแล้ว—โมเลกุลที่ซับซ้อนขึ้นกำลังเปลี่ยนแปลงการวิจัยและพัฒนายา

ในอุตสาหกรรมยา มีความเชื่อที่แพร่หลายมานานว่า "ยาขนาดเล็กเป็นพื้นที่ที่เติบโตเต็มที่แล้ว และบทบาทหลักต่อไปจะเป็นของโมเลกุลขนาดใหญ่และรูปแบบใหม่ เช่น แอนติบอดี การบำบัดด้วยเซลล์ การบำบัดด้วยยีน และยา RNA" ในความเป็นจริง การเติบโตของยาชีวภาพนั้นน่าทึ่งมาก ในสาขาต่างๆ เช่น มะเร็ง โรคภูมิต้านตนเอง และโรคหายาก แอนติบอดีและการบำบัดด้วยเซลล์และยีนได้สร้างผลลัพธ์ที่เป็นนวัตกรรมใหม่

อย่างไรก็ตาม ยาขนาดเล็กกำลังได้รับความสนใจอีกครั้ง และไม่ใช่แค่เรื่องง่ายๆ ของ "การยับยั้งเอนไซม์ด้วยโมเลกุลขนาดเล็ก" อีกต่อไป การพัฒนายาขนาดเล็กในปัจจุบันไม่ได้หยุดเพียงแค่การหยุดโปรตีน แต่ยังทำให้โปรตีนสลายตัว ไม่เพียงแค่จับกับเป้าหมายชั่วคราว แต่ยังสร้างพันธะโควาเลนต์กับกรดอะมิโนที่เฉพาะเจาะจง และไม่ได้โจมตีเป้าหมายเดียว แต่ยังออกแบบประสิทธิภาพของยาโดยดูพฤติกรรมของเครือข่ายเซลล์ทั้งหมด

กล่าวคือ ยาขนาดเล็กไม่ได้เป็น "วิธีการพัฒนายาแบบเก่า" อีกต่อไป แต่กลับมาสู่แนวหน้าของการวิจัยและพัฒนายา โดยผสมผสานเทคโนโลยีล่าสุด เช่น AI ชีววิทยาโครงสร้าง การวิเคราะห์โอมิกส์ การวิเคราะห์มวล ฟลูเคมีสตรี บิโอคาตาลิสต์ หุ่นยนต์ และการเพิ่มประสิทธิภาพปฏิกิริยาอัตโนมัติ

เนื้อหาที่ WuXi AppTec ประกาศในครั้งนี้สะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงนี้อย่างชัดเจน บริษัทชี้ให้เห็นว่า ยาขนาดเล็กในปัจจุบันมีความซับซ้อนทางโครงสร้างมากขึ้น และในโปรแกรมต่างๆ เช่น ยาสลายโปรตีนเป้าหมาย ยายับยั้งโควาเลนต์ และยับยั้งไคเนสรุ่นใหม่ การแบ่งงานแบบดั้งเดิมในด้านการพัฒนาและการผลิตยาอาจไม่เพียงพออีกต่อไป

จาก "ยาที่จับ" สู่ "ยาที่ออกแบบการทำงาน"

การพัฒนายาขนาดเล็กแบบดั้งเดิมมุ่งเน้นไปที่การค้นหาสารประกอบที่สามารถจับกับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคด้วยความแข็งแรงและความเลือกสรรที่เพียงพอ สารประกอบจะเข้ากับกระเป๋าของโปรตีนเป้าหมายและยับยั้งการทำงานของเอนไซมหรือการส่งสัญญาณ พื้นฐานของการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาคล้ายกับการค้นหา "กุญแจที่พอดีกับรูกุญแจ"

แน่นอนว่าแนวคิดนี้ยังคงมีความสำคัญ ยาหลายชนิดในปัจจุบันยังคงได้รับการออกแบบตามหลักการนี้ อย่างไรก็ตาม ในการพัฒนายาขนาดเล็กใหม่ๆ ไม่ใช่เพียงแค่การจับเท่านั้นที่เพียงพอ ต้องพิจารณาว่ายามีปฏิสัมพันธ์กับเป้าหมายในช่วงเวลาใด นำโปรตีนใดๆ ในเซลล์มาใกล้กันหรือไม่ ก่อให้เกิดการสลายตัวของเป้าหมายหรือไม่ มีผลที่ไม่สามารถย้อนกลับได้หรือไม่ และจะก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใดในเครือข่ายสัญญาณที่ตามมา

ตัวอย่างเช่น ในด้านยาสลายโปรตีนเป้าหมาย หรือที่เรียกว่า PROTAC และกาวโมเลกุล ยาไม่เพียงพอที่จะจับกับโปรตีนเป้าหมายเท่านั้น จำเป็นต้องนำโปรตีนเป้าหมายและ E3 ligase มาใกล้กัน เพื่อให้เซลล์สามารถรับรู้เป้าหมายด้วยระบบสลายโปรตีนที่มีอยู่ตามธรรมชาติ ในกรณีนี้ สิ่งสำคัญไม่ใช่แค่การจับระหว่างสองฝ่าย แต่เป็นรูปแบบ ความเสถียร การจัดเรียงเชิงพื้นที่ และความยาวและความยืดหยุ่นของลิงเกอร์ของคอมเพล็กซ์สามส่วนที่ประกอบด้วยเป้าหมาย ยา และ E3 ligase ซึ่งมีผลโดยตรงต่อประสิทธิภาพของยา

ยายับยั้งโควาเลนต์ก็เช่นกัน ในอดีต ยาประเภทโควาเลนต์อาจถูกหลีกเลี่ยงเนื่องจากความกังวลเกี่ยวกับความเป็นพิษนอกเป้าหมาย แต่ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การออกแบบที่มุ่งเป้าไปที่สารตกค้างเฉพาะบนโปรตีนเป้าหมายได้ก้าวหน้า ทำให้สามารถออกฤทธิ์ได้นานและมีอัตราการครอบครองเป้าหมายสูง ในที่นี้ คำถามเกี่ยวกับการจับกับสารตกค้างใด การควบคุมความไวปฏิกิริยา การทำให้มีความสามารถในการย้อนกลับ และการเผาผลาญในร่างกายจะมีความสำคัญตั้งแต่ขั้นตอนการสำรวจ

การเปลี่ยนแปลงยังเกิดขึ้นในสาขายับยั้งไคเนสด้วย การยับยั้งเป้าหมายเดียวอย่างรุนแรงอาจทำให้เซลล์มะเร็งหรือเครือข่ายโรคใช้เส้นทางทางเลือกเพื่อหลบหนีได้ ดังนั้น ในการพัฒนายาไคเนสในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา จำเป็นต้องออกแบบการออกฤทธิ์อย่างแม่นยำมากขึ้น โดยพิจารณาการตอบสนองของเครือข่ายเซลล์ทั้งหมดและกลไกการดื้อยา

ยาดังกล่าวไม่สามารถดำเนินการด้วยแนวคิด "ค้นหาโมเลกุลที่จับได้ดีแล้วค่อยคิดวิธีการผลิต" ได้อีกต่อไป เนื่องจากโมเลกุลมีความซับซ้อน ประสิทธิภาพของยาซับซ้อน และการผลิต การวิเคราะห์ และการควบคุมคุณภาพก็ซับซ้อนเช่นกัน

ปัญหาอัตราความสำเร็จของการพัฒนายา—ไม่ใช่แค่ความเร็ว แต่เป็น "วิธีการที่ถูกต้อง" ที่สำคัญ

หนึ่งในความท้าทายที่ใหญ่ที่สุดในด้านการวิจัยและพัฒนายาคืออัตราความล้มเหลวที่สูงในระหว่างการพัฒนาทางคลินิก เป็นเรื่องปกติที่สารประกอบที่ดูมีแนวโน้มในขั้นตอนแรกของการพัฒนายาจะไม่แสดงผลตามที่คาดหวังในระหว่างการทดสอบในสัตว์หรือการทดลองทางคลินิก สาเหตุมีหลายประการ เช่น สมมติฐานเป้าหมายผิด การเลือกกลุ่มผู้ป่วยไม่เพียงพอ ไบโอมาร์คเกอร์ไม่เหมาะสม เภสัชจลนศาสตร์ไม่เป็นไปตามที่คาดหวัง ปัญหาความเป็นพิษหรือความปลอดภัย หรือการสเกลอัพการผลิตทำให้คุณภาพไม่เสถียร การพัฒนายาไม่ใช่แค่ "การแข่งขันในการสร้างสารประกอบอย่างรวดเร็ว" แต่เป็นการแข่งขันในการเชื่อมต่อ "สมมติฐานที่ถูกต้องกับโมเลกุลที่ถูกต้องและแผนการพัฒนาที่ถูกต้อง"

WuXi AppTec เน้นย้ำถึงจุดนี้เช่นกัน เทคโนโลยีต่างๆ เช่น ห้องสมุด DNA ที่เข้ารหัส การสกรีนชิ้นส่วน direct-to-biology การวิเคราะห์มวล การวิเคราะห์เชิงพื้นที่ การวิเคราะห์เฉพาะชนิดเซลล์ ฟลูเคมีสตรี บิโอคาตาลิสต์ และการเพิ่มประสิทธิภาพปฏิกิริยาอัตโนมัติ มีความแข็งแกร่งมากเมื่อใช้แยกกัน แต่ถ้าแต่ละเทคโนโลยีแยกตัวออกจากกัน จะไม่สร้างคุณค่าเพียงพอ เคมีสังเคราะห์ ชีววิทยาโครงสร้าง การสร้างแบบจำลองคอมพิวเตอร์ ชีววิทยาแปล การวิเคราะห์วิทยาศาสตร์ และเทคโนโลยีการผลิตต้องเชื่อมต่อกันเป็นกระบวนการเดียวเพื่อเพิ่มโอกาสความสำเร็จของโมเลกุลขนาดเล็กที่ซับซ้อน

สิ่งที่มีความสำคัญในที่นี้คือการมีอยู่ของ CRDMO CRDMO ย่อมาจาก Contract Research, Development and Manufacturing Organization ซึ่งหมายถึงองค์กรที่รับผิดชอบและสนับสนุนการวิจัย การพัฒนา และการผลิต ในอดีต การสำรวจการพัฒนายามักจะมีการแบ่งพาร์ทเนอร์ในแต่ละขั้นตอน เช่น บริษัท A ทำการสำรวจ บริษัท B ทำการพัฒนา และบริษัท C ทำการผลิต แต่ในกรณีของโมเลกุลขนาดเล็กที่ซับซ้อน การแบ่งแยกนี้อาจเป็นความเสี่ยง

โครงสร้างที่เลือกในขั้นตอนการสำรวจอาจทำให้เส้นทางการสังเคราะห์ยากขึ้น การตั้งค่าสภาพการวิเคราะห์ในช่วงแรกไม่เพียงพออาจทำให้การจัดการสิ่งเจือปนเป็นปัญหาเมื่อสเกลอัพ การเริ่มคิดวิธีการผลิตหลังจากที่สารประกอบได้รับการคัดเลือกแล้วอาจทำให้เกิดการย้อนกลับครั้งใหญ่ในช่วงปลายการพัฒนา กล่าวคือ ในกรณีของโมเลกุลขนาดเล็กที่ซับซ้อน "การแก้ไขภายหลัง" ไม่สามารถใช้ได้ง่าย

ยุคที่ต้องพิจารณาการผลิตตั้งแต่ขั้นตอนแรก

ในการพัฒนายา ขั้นตอนการสำรวจและการผลิตมักถูกมองว่าเป็นโลกที่แยกจากกัน นักวิจัยสำรวจให้ความสำคัญกับกิจกรรมและความเลือกสรร ในขณะที่ผู้รับผิดชอบการผลิตให้ความสำคัญกับผลผลิต ความสามารถในการทำซ้ำ สิ่งเจือปน ต้นทุน ขนาด และการรับประกันคุณภาพ มุมมองของทั้งสองฝ่ายมีความสำคัญ แต่ยิ่งการเชื่อมต่อช้าลง ความเสี่ยงก็ยิ่งมากขึ้น

โดยเฉพาะอย่างยิ่งโมเลกุลเช่น PROTAC มีน้ำหนักโมเลกุลมาก โครงสร้างลิงเกอร์ซับซ้อน และการควบคุมขั้วและความยืดหยุ่นทำได้ยาก ยายับยั้งโควาเลนต์ที่มีความไวปฏิกิริยาสูงเกินไปอาจเพิ่มความเสี่ยงด้านความปลอดภัย และถ้าอ่อนเกินไปอาจไม่ได้ผลเพียงพอ ยายับยั้งไคเนสต้องพิจารณาความเลือกสรรและผลกระทบเครือข่าย พร้อมกับการตอบสนองต่อการกลายพันธุ์ที่ดื้อยา ในโมเลกุลเหล่านี้ ความง่ายในการสังเคราะห์ การวิเคราะห์ ความเสถียร และความสามารถในการทำซ้ำในการผลิตมีผลต่อคุณค่าของสารประกอบที่เป็นไปได้

ดังนั้น การพัฒนากระบวนการไม่ใช่สิ่งที่ควรเริ่มหลังจากที่สารประกอบที่เป็นไปได้ถูกกำหนด แต่ควรพิจารณาควบคู่ไปกับการสำรวจในช่วงแรกๆ เส้นทางใดที่จัดการสิ่งเจือปนได้ง่ายที่สุด สารประกอบกลางใดมีแนวโน้มที่จะไม่เสถียร ขั้นตอนใดที่อาจเป็นคอขวดเมื่อสเกลอัพ วิธีการวิเคราะห์ใดที่สามารถใช้ได้จนถึงช่วงปลายของการพัฒนา การตัดสินใจเหล่านี้ยิ่งเร็วเท่าไหร่ เวลาที่ใช้ในการเข้าสู่การทดลองทางคลินิกก็จะสั้นลง และความเสี่ยงในการย้อนกลับก็จะลดลง

การประกาศของ WuXi AppTec แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของ "ความสม่ำเสมอ" อย่างแท้จริง หากการสำรวจ การพัฒนา และการผลิตสามารถแบ่งปันข้อมูลข้ามกำแพงขององค์กรได้ การตัดสินใจในช่วงแรกจะถูกส่งต่อไปยังขั้นตอนต่อไปได้ง่ายขึ้น หากทีมหลายทีมสามารถทำงานภายใต้ระบบคุณภาพเดียวกันได้ ก็จะลดความจำเป็นในการเรียนรู้ใหม่ในแต่ละขั้นตอนที่ก้าวหน้า นี่ไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับการลดระยะเวลาการพัฒนา แต่ยังเกี่ยวข้องกับความเสถียรของคุณภาพด้วย

ในโซเชียลมีเดียมีการรับรู้ว่า "ยาขนาดเล็กไม่ใช่สิ่งล้าสมัย"

เมื่อดูปฏิกิริยาบนโซเชียลมีเดีย การแพร่กระจายขนาดใหญ่ต่อบทความนี้ยังคงจำกัดอยู่ อย่างไรก็ตาม ในการอภิปรายระหว่างผู้ที่เกี่ยวข้องกับอุตสาหกรรมยาและไบโอเทคบน LinkedIn มีมุมมองที่สอดคล้องกับข้อเรียกร้องของบทความ

หนึ่งในนั้นคือการตอบสนองว่า "ยาขนาดเล็กไม่ใช่เทคโนโลยีเก่า แต่กำลังถูกประดิษฐ์ใหม่" ในขณะที่แอนติบอดีและการบำบัดด้วยเซลล์ได้รับความสนใจ ยาขนาดเล็กมีข้อได้เปรียบในการรับประทานง่าย เข้าถึงเป้าหมายภายในเซลล์ได้ง่าย และผลิตจำนวนมากได้ง่าย เมื่อรวมกับแนวคิดการออกแบบใหม่ เช่น PROTAC กาวโมเลกุล ยายับยั้งโควาเลนต์ การกำหนดเป้าหมาย RNA และการควบคุมการแก้ไขยีนโดยยาขนาดเล็ก ยาขนาดเล็กกำลังวิวัฒนาการจาก "ตัวยับยั้งง่ายๆ" ไปสู่ "อุปกรณ์ควบคุมระดับโมเลกุล"

อีกประการหนึ่งคือการตอบสนองว่า "มีคุณค่าเมื่อรวมกับ AI และชีววิทยาโครงสร้าง" โมเลกุลขนาดเล็กที่ซับซ้อนมีพื้นที่การออกแบบที่กว้างใหญ่ และการเพิ่มประสิทธิภาพด้วยประสบการณ์ของมนุษย์เพียงอย่างเดียวมีขีดจำกัด การคาดการณ์ว่าลิงเกอร์ใดดีที่สุด การจัดเรียงเชิงพื้นที่ใดที่ได้เปรียบ และกลยุทธ์การมีส่วนร่วมของเป้าหมายใดที่เชื่อมโยงกับผลลัพธ์ทางชีววิทยาจำเป็นต้องมีแบบจำลองการคำนวณและข้อมูลการทดลองคุณภาพสูง ดังนั้น บนโซเชียลมีเดีย หัวข้อเช่น AI ในการพัฒนายา การวิเคราะห์เซลล์เดี่ยว การคาดการณ์โครงสร้าง และการทำงานอัตโนมัติในห้องปฏิบัติการมักถูกกล่าวถึงควบคู่ไปกับการพัฒนายาขนาดเล็ก

ในขณะเดียวกันก็มีมุมมองที่ระมัดระวัง โมเลกุลที่ซับซ้อนนั้นน่าสนใจ แต่ถ้าการผลิตยากก็อาจเป็นอุปสรรคต่อการค้าได้ แม้ว่าประสิทธิภาพของยาจะสูง แต่ถ้าเส้นทางการสังเคราะห์ยาว ผลผลิตต่ำ และการจัดการสิ่งเจือปนยาก ปัญหาด้านต้นทุนและความเสถียรในการจัดหาจะเกิดขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโปรแกรมที่เกี่ยวข้องกับสารออกฤทธิ์สูง จำเป็นต้องมีอุปกรณ์จัดการที่ปลอดภัยและเท