การปฏิวัติทางการแพทย์ในอนาคต: เทคโนโลยีใหม่ในการแก้ไขยีนเพื่อลดคอเลสเตอรอลอย่างมาก

บทนำ: ประเด็นสำคัญของข่าว

บริษัท CRISPR Therapeutics ของสหรัฐอเมริกาได้ดำเนินการการทดลองทางคลินิกระยะที่หนึ่ง/การให้ยาครั้งแรกซึ่งเป็นการรักษาเบื้องต้น (ชื่อผู้สมัคร: CTX310) โดยใช้ CRISPR-Cas9 เพื่อปิดยีนANGPTL3ในเซลล์ตับ และรายงานว่าช่วยลดคอเลสเตอรอล LDL และไตรกลีเซอไรด์ลงประมาณครึ่งหนึ่ง ผลลัพธ์ถูกนำเสนอในการประชุมวิชาการประจำปี 2025 ของสมาคมหัวใจอเมริกัน (AHA) และเผยแพร่ในวันเดียวกันในNew England Journal of Medicine (NEJM) การทดลองนี้มีขนาดเล็กและอยู่ในระยะเริ่มต้นโดยมีผู้เข้าร่วม15 คน โดยมีวัตถุประสงค์หลักเพื่อสำรวจความปลอดภัยและขนาดยา แต่ได้รับความสนใจในฐานะการพิสูจน์แนวคิดสำหรับวิสัยทัศน์ของการลดระดับไขมันตลอดชีวิตด้วยการแก้ไขยีนเพียงครั้งเดียว American Heart Association

อะไรใหม่: วิธีการ "ครั้งเดียวจบ" ที่มุ่งเป้าไปที่ ANGPTL3

วิธีการนี้มุ่งเป้าไปที่ANGPTL3ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันในตับ โดยใช้กลยุทธ์ "ลดทั้ง LDL-C และไตรกลีเซอไรด์" หรือการไล่ตามสองเป้าหมาย LNP (อนุภาคนาโนไขมัน) ถูกใช้เพื่อนำส่ง mRNA (Cas9) และ RNA นำทางไปยังเซลล์ตับ และดำเนินการ "กรรไกร" ของยีนผ่านการให้ยาทางหลอดเลือดดำเพียงครั้งเดียว ในกลุ่มที่ได้รับขนาดยาสูง พบว่าทั้งสองตัวชี้วัดลดลงประมาณ 50% การให้ยานี้ถูกเพิ่มเข้าไปในการรักษาที่มีอยู่ (เช่น สแตติน) และการลดลงอย่างลึกซึ้งยังคงอยู่ในช่วงระยะเวลาการสังเกตการณ์New England Journal of Medicine

ANGPTL3 เป็นยีนที่ถูกระบุว่าเป็นเป้าหมายจากการสังเกตความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดในคนที่มีการทำงานของยีนลดลงตามธรรมชาติ และยังเป็นเป้าหมายของวิธีการอื่นๆ เช่น RNAi การแก้ไขยีนมีจุดเด่นที่สามารถมุ่งหวังผลระยะยาวด้วยการเปลี่ยนแปลงเพียงครั้งเดียว Nature

การตีความข้อมูล: ข้อจำกัดของขนาดเล็ก แต่มีผลกระทบใหญ่

• ขนาดการทดลอง: N=15 วัตถุประสงค์คือความปลอดภัยและการสำรวจขนาดยา New England Journal of Medicine

• ขนาดของผล: ในขนาดยาสูงLDL-C/ไตรกลีเซอไรด์ลดลงประมาณ 50% ผลนี้ได้รับการยืนยันในอย่างน้อย 60 วัน WIRED

• ความปลอดภัย: ไม่มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รุนแรงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ในขนาดยาต่ำ ผู้ป่วยที่มีประวัติโรคหลอดเลือดหัวใจรุนแรงเสียชีวิตอย่างกะทันหันหลังการให้ยา 6 เดือน แต่ความเกี่ยวข้องกับการรักษาถูกปฏิเสธ การติดตามระยะยาวและการตรวจสอบขนาดใหญ่ขึ้นเป็นสิ่งจำเป็น New England Journal of Medicine

ข้างต้นมีค่าเป็นข่าวในฐานะ** "ก้าวแรกของหลักฐาน" โดยเฉพาะอย่างยิ่งทิศทางของการมุ่งเป้าไปที่โรคทั่วไป (ไขมันในเลือดผิดปกติ) ด้วยการแก้ไขยีน เป็นการเปลี่ยนแปลงจากตัวอย่างความสำเร็จที่มุ่งเน้นโรคหายากในอดีต อย่างไรก็ตาม ยังมี**องค์ประกอบที่ไม่แน่นอน เช่น ความมีประสิทธิภาพและความปลอดภัยในระยะยาว การแก้ไขนอกเป้าหมาย และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน** New England Journal of Medicine

การแข่งขันและการเปรียบเทียบ: ความสัมพันธ์กับการแก้ไขฐานที่มุ่งเป้าไปที่ PCSK9

บริษัท Verve Therapeutics ซึ่งเป็นบริษัทที่ใช้การแก้ไขฐานเพื่อมุ่งเป้าไปที่ PCSK9 ได้แสดงให้เห็นถึงการลดลงของ LDL ในการทดลองระยะแรก แต่ต้องปรับปรุงโปรโตคอลและออกแบบอนุภาคใหม่เนื่องจากสัญญาณของเกล็ดเลือดต่ำและความเสียหายของตับ การเปรียบเทียบเป้าหมาย (ANGPTL3 vs PCSK9) และวิธีการแก้ไข (การตัดด้วย Cas9 vs การแก้ไขฐาน) จะเป็นจุดสนใจในอนาคตBioPharma Dive

ความกังวลเบื้องหลัง: กรณีการเสียชีวิตในการทดลอง CRISPR อื่น

บริษัทอื่นIntellia Therapeutics ในการทดลองระยะหลังที่มุ่งเป้าไปที่ATTR amyloidosis มีผู้ป่วยที่เกิดความเสียหายของตับอย่างรุนแรงหลังการให้ยาและเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลในปลายเดือนตุลาคม และเสียชีวิตในต้นเดือนพฤศจิกายน บริษัทได้หยุดการให้ยาและการคัดกรองและกำลังดำเนินการตอบสนองต่อหน่วยงานกำกับดูแล มีการชี้ให้เห็นถึงปัจจัยรวม เช่น สภาพโรคและอายุ แต่ความกังวลของตลาดและวงการแพทย์เกี่ยวกับภาพรวมของ CRISPRได้เพิ่มขึ้นอย่างแน่นอน การทดลอง ANGPTL3 นี้ยังคงอยู่ในความปลอดภัยในระยะสั้นและขนาดเล็ก ซึ่งทำให้บรรยากาศของการขยายตัวอย่างรวดเร็วเป็นสิ่งต้องห้าม Reuters

การตอบสนองของโซเชียลมีเดีย: การตื่นเต้นและความระมัดระวังที่สมดุล

ในระหว่างการประชุม AHA บัญชีผู้เชี่ยวชาญ สมาคม และนักลงทุนได้แสดงปฏิกิริยาอย่างต่อเนื่อง ประเด็นที่น่าประทับใจสามารถสรุปได้ ดังนี้:

• วารสารวิชาการ/JACC: รายงานว่า "การทดลอง CRISPR ด้านหัวใจและหลอดเลือดในมนุษย์ครั้งแรกแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและการลดลงของ LDL/TG" โทนของสื่อวิชาการใหญ่แสดงถึงความระมัดระวังในเชิงบวก X (formerly Twitter)

• นักวิเคราะห์ยา RNA: กล่าวถึงความเป็นไปได้ที่การลดลงของ LDL จะแข็งแกร่งกว่าการลดลงของ ANGPTL3 และแสดงความสนใจในความแตกต่างของกลไก X (formerly Twitter)

• สมาคมโรคหลอดเลือดยุโรป (EAS): เน้นถึงจุดที่ว่าการลดลงของไขมันที่แข็งแกร่งด้วยการให้ยาเพียงครั้งเดียว และรับรู้ถึงการประยุกต์ใช้ทางคลินิก X (formerly Twitter)

• บัญชีทางการของบริษัท/CRISPRTX: เน้นถึงการได้รับการคัดเลือกเป็น**การประกาศข่าวด่วน (late-breaking)** ใน AHA X (formerly Twitter)

• ชุมชนนักลงทุน ($CRSP): มีการมองในแง่ดีเกี่ยวกับเทคโนโลยีว่า"ชีววิทยากำลังจะเป็นโปรแกรมได้" แต่ก็มีความระมัดระวังในความเป็นจริงเกี่ยวกับข้อบังคับและความปลอดภัยในระยะยาว X (formerly Twitter)

• กระทู้ของแพทย์: มองไปข้างหน้าถึงบทต่อไปของการจัดการไขมันที่มี CRISPR/siRNA/แอนติบอดี X (formerly Twitter)

ความตื่นเต้นในโซเชียลมีเดียเป็นของจริง แต่การมองเห็น**"ความกังวลที่มีเหตุผล"** ทั้งในแง่บวกและลบก็สำคัญเช่นกัน การขยายจาก##HTML