未来医疗革命: 通过基因编辑显著降低胆固醇的新技术

未来医疗革命: 通过基因编辑显著降低胆固醇的新技术

2025年11月10日 08:41

序章：新闻要点

美国CRISPR Therapeutics公司实施的第一阶段/首次给药临床试验中，使用CRISPR-Cas9关闭肝细胞的ANGPTL3基因的初步治疗（候选名称：CTX310），据报道使LDL胆固醇和甘油三酯减少约一半。结果在美国心脏协会（AHA）2025年年会上公布，并同日发表于New England Journal of Medicine（NEJM）。该试验涉及15名受试者，规模小且处于早期阶段，主要目的是探索安全性和剂量，但作为“一次基因编辑实现终身脂质降低”的验证而备受关注。American Heart Association


新在哪里：针对ANGPTL3的“一次性”

此次方法是通过敲除肝脏中参与脂质代谢的ANGPTL3，以降低LDL-C和甘油三酯的“双重目标”策略。通过LNP（脂质纳米颗粒）将mRNA（Cas9）和引导RNA送入肝细胞，一次静脉注射即可执行基因“剪刀”功能。在高剂量组中，两项指标均减少约50%。在现有治疗（他汀类药物等）基础上进行给药，观察期内保持了显著的降低。New England Journal of Medicine


ANGPTL3作为一种基因，从观察家族性功能下降的人群中浮现出来，成为可能降低动脉硬化风险的“自然实验”目标，并已成为RNAi等其他手段的目标。基因编辑的特点是通过一次改造实现长期效果。Nature


数据解读：小规模的局限性及其仍然巨大的影响

  • 试验规模：N=15。目的在于安全性和剂量探索。New England Journal of Medicine

  • 效果量：高剂量组中LDL-C/甘油三酯均降低约50%。效果在至少60天内得到确认。WIRED

  • 安全性：未报告严重的治疗相关不良事件。在低剂量组中，给药后6个月一名有重度冠状动脉疾病病史的患者突然死亡，但被认为与治疗无关。长期跟踪和更大规模的验证是必要的。New England Journal of Medicine

上述结果作为**“证据的第一步”足以具有新闻价值。特别是，针对一般疾病（脂质异常症）的基因编辑方向，标志着从以往以罕见疾病为中心的成功案例的地壳变动。然而，长期有效性和安全性、编辑的非目标效应以及免疫反应等未确定因素**仍然很多。New England Journal of Medicine


竞争与比较：与PCSK9为目标的碱基编辑的关系

通过碱基编辑攻击PCSK9的创业公司（Verve Therapeutics）在早期试验中显示了LDL降低效果，但因血小板减少和肝损伤信号而被迫重新审视协议和重新设计颗粒。**目标（ANGPTL3 vs PCSK9）和编辑方式（Cas9切割 vs 碱基编辑）**不同，安全性特征和效果模式的比较将成为未来的焦点。BioPharma Dive


背景的不安因素：另一CRISPR试验中的死亡案例

另一家公司Intellia Therapeutics针对ATTR淀粉样变性的后期试验中，一名患者在给药后出现严重肝损伤，于10月下旬入院，随后于11月初去世。该公司已暂停给药和筛查，并正在与监管机构合作。尽管病情、年龄等复杂因素被指出，但市场和医疗界对CRISPR的整体印象的警惕性显然增强了。此次ANGPTL3试验仅限于小规模和短期的安全性，加之**“不可操之过急”**的氛围占据主导。Reuters


社交媒体的反应：热情与谨慎的对峙

在AHA会议期间，专家、学会和投资者账户纷纷作出反应。总结令人印象深刻的论点——

  • 专业杂志/JACC：“首次人类CRISPR心血管试验显示了安全性和LDL/TG降低”的快讯。大型学术媒体的“谨慎的积极”语气可见。X (formerly Twitter)

  • RNA药物分析师：提到ANGPTL3降低而LDL降低较强的可能性，并对机制差异表示兴趣。X (formerly Twitter)

  • 欧洲动脉硬化学会（EAS）：强调单次给药实现稳健的脂质降低这一点。对临床应用的前景持有意识的看法。X (formerly Twitter)

  • 企业官方/CRISPRTX：强调在AHA的**延迟快讯（late-breaking）**被采纳。X (formerly Twitter)

  • 投资者圈子（$CRSP）：“生物学变得可编程”这样的技术乐观与对监管和长期安全性的现实谨慎论并存。X (formerly Twitter)

  • 临床医生的讨论：展望CRISPR/siRNA/抗体并存的脂质管理的下一章。X (formerly Twitter)

社交媒体的热情是真实的，但正面/负面双方的**“合理担忧”**的可视化也很重要。从罕见疾病→一般疾病的规模扩大面临医疗经济、伦理和监管的多重障碍。


这意味着什么：治疗依从性的壁垒和医疗经济

与他汀类药物或PCSK9抗体/siRNA等持续给药为前提的治疗相比，“一次性”治疗可能克服依从性壁垒。然而，价格往往较高，支付模式（分期付款、结果导向）和长期安全性的不确定性将成为保险覆盖的关键。非目标编辑或免疫反应即使罕见也具有不可逆性，这要求比传统药物更高的风险和责任说明。


下一个里程碑：如何、何时、向谁推广

《华盛顿邮报》报道称，研究负责人预计**“约一年内可进入后期试验”。但这只是积极的估计**，监管机构的判断、Intellia事件的影响和剂量优化等不确定性很大。**从限定适应人群（家族性高胆固醇血症或极高风险群体）**开始，是否能扩展到一般的一次预防将成为未来几年到十几年的论点。The Washington Post


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