GLP-1 ถัดไปคือ "ไมโครโปรตีน": เส้นทางใหม่ในการรักษาโรคอ้วนและการชะลอวัย - วันที่ความเชื่อ 'mRNA หนึ่งตัว = โปรตีนหนึ่งตัว' ถูกทำลาย

GLP-1 ถัดไปคือ "ไมโครโปรตีน": เส้นทางใหม่ในการรักษาโรคอ้วนและการชะลอวัย - วันที่ความเชื่อ 'mRNA หนึ่งตัว = โปรตีนหนึ่งตัว' ถูกทำลาย

2025年09月01日 12:50

1. พบอะไรบ้าง—“เล็กแต่สำคัญ”

“ไมโครโปรตีน” เป็นโปรตีนขนาดเล็กที่มีประมาณ 100 อะมิโนแอซิด ซึ่งเคยถูกมองว่าเป็น “เสียงรบกวนทางพันธุกรรม” มานาน ในครั้งนี้ สถาบันวิจัยซอล์คได้ชี้ให้เห็นว่า SLC35A4-MP หนึ่งในไมโครโปรตีนเหล่านี้ ทำหน้าที่เป็น “หินมุม” ที่รักษาโครงสร้างไมโทคอนเดรียในไขมันสีน้ำตาล และมีผลต่อความต้านทานต่อความเครียดทางเมตาบอลิซึม เช่น ความเย็นและอาหารที่มีไขมันสูงในหนู การขาด SLC35A4-MP ทำให้ไมโทคอนเดรียขยายใหญ่ บิดเบี้ยว และเกิดการอักเสบ และการเผาผลาญพลังงานไม่สามารถเริ่มต้นได้ เนื่องจากไขมันสีน้ำตาลเป็นศูนย์กลางของการรักษาอุณหภูมิร่างกายและสมดุลพลังงาน การทำงานที่ผิดปกติของมันจึงส่งผลต่อการเผาผลาญของร่างกายทั้งหมด Phys.org


2. ภูมิหลัง—ยุคที่ “mRNA หนึ่งเส้น หนึ่งโปรตีน” สิ้นสุดลง

เดิมที ความเข้าใจในตำราเรียนที่ว่า “mRNA หนึ่งเส้นจะเข้ารหัสโปรตีนหนึ่งชนิด” เป็นที่ยอมรับอย่างกว้างขวาง แต่มีการค้นพบกลุ่มโปรตีนขนาดเล็กที่แปลแยกจาก “uORF” ที่อยู่ต้นน้ำของ mRNA อย่างต่อเนื่อง SLC35A4-MP ก็เป็นหนึ่งในนั้น และในปี 2024 ได้มีรายงานว่าเป็น “ไมโครโปรตีนที่มี 103 อะมิโนแอซิดที่ตั้งอยู่ในเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียด้านใน (IMM)” บทความนี้ได้ยืนยันบทบาทของมันในระดับสิ่งมีชีวิตในไขมันสีน้ำตาล และยืนยันความสำคัญทางการทำงาน ในระดับสิ่งมีชีวิต PMC


3. ประเด็นสำคัญของการวิจัย—การน็อคเอาท์×ไขมันสีน้ำตาล×ความเครียดทางเมตาบอลิซึม

ทีมวิจัยได้สร้างหนูที่ขาด SLC35A4-MP ในไขมันสีน้ำตาล และทดสอบการตอบสนองทางเมตาบอลิซึมของไขมันสีน้ำตาลภายใต้ “การทดสอบภาระ” เช่น การสัมผัสกับความเย็นและอาหารที่มีไขมันสูง ผลการทดลองพบว่าในหนูที่ขาดโปรตีนนี้ ไมโทคอนเดรียในไขมันสีน้ำตาลมีการเปลี่ยนแปลงของรูปร่าง (ขยายใหญ่และผิดปกติของคริสตา) การทำงานลดลง และการอักเสบเพิ่มขึ้น และไม่สามารถเริ่มต้นการเผาผลาญที่จำเป็นสำหรับการผลิตความร้อนได้ การรักษาโครงสร้างของไมโทคอนเดรียเอง ได้กลายเป็นคอขวดของการปรับตัวทางเมตาบอลิซึม Phys.orgScience.org


วารสารที่ตีพิมพ์: Science Advances (เผยแพร่เมื่อวันที่ 29 สิงหาคม 2025)
ชื่อบทความ (บทคัดย่อ): SLC35A4-MP เป็นไมโครโปรตีนที่มีต้นกำเนิดจาก uORF ที่ควบคุมรูปร่างและการทำงานของไมโทคอนเดรียในไขมันสีน้ำตาล Science.org


นอกจากนี้ ข้อมูลดิบจากโปรตีโอมิกส์ยังถูกเผยแพร่ ทำให้มีโอกาสในการวิเคราะห์ซ้ำที่กว้างขวาง ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อการวิจัยด้านการพัฒนายาและการตรวจสอบในเนื้อเยื่ออื่น ๆ โครงสร้างพื้นฐานสำหรับการทำซ้ำกำลังถูกจัดเตรียม EMBL-EBIproteomecentral.proteomexchange.org


4. ทำไมถึงสำคัญ—กลยุทธ์ “การรักษาไมโทคอนเดรีย” ที่อยู่เหนือ GLP-1

การรักษาโรคอ้วน เบาหวานชนิดที่ 2 และโรคที่เกี่ยวข้องกับการสูงวัยได้เกิดการเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ด้วยการเกิดขึ้นของยากระตุ้นตัวรับ GLP-1 แต่ต่างจาก GLP-1 ที่มุ่งเป้าไปที่ความอยากอาหารและพฤติกรรมการกิน จุดเน้นของการศึกษาครั้งนี้คือ สุขภาพของโรงงานพลังงานภายในเซลล์ = ไมโทคอนเดรีย เมื่อโครงสร้างของไมโทคอนเดรียถูกทำลาย ไขมันสีน้ำตาลจะไม่สามารถผลิตความร้อนได้ (การผลิตความร้อนที่ไม่สั่น) และการเผาผลาญทั้งหมดจะช้าลง การบำรุงรักษา “เครื่องยนต์” ของไขมันสีน้ำตาลอาจกลายเป็นแกนกลางที่มีศักยภาพในการพัฒนายา SLC35A4-MP ถูกมองว่าเป็น “ช่างซ่อมบำรุง” ที่มีศักยภาพ Science.org


5. บริบทของทั้งฟิลด์—สู่ “การพัฒนายาจากไมโครโปรตีน”

ในปี 2025 มีรายงานผลสำเร็จของการสกรีน CRISPR ที่ระบุไมโครโปรตีนหลายชนิดที่ทำงานในเซลล์ไขมัน ซึ่งควบคุมการเผาผลาญไขมันและการสะสมไขมัน ภาพที่โปรตีนขนาดเล็กควบคุมการเผาผลาญไขมันและการสะสมไขมันได้ชัดเจนยิ่งขึ้น **“โปรตีโอมที่มืด”** ที่ถูกมองข้ามกำลังได้รับความสนใจ และ “เมล็ดพันธุ์” ของเป้าหมายใหม่สำหรับโรคอ้วนและโรคที่เกี่ยวข้องกับการสูงวัยกำลังเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว PNAS


6. ปฏิกิริยาบนโซเชียลมีเดีย—ความตื่นเต้นและความระมัดระวังที่แตกต่างกัน

 


  • Rocha ผู้เขียนนำ (X): เน้นย้ำว่าการศึกษานี้ตั้งอยู่บนรายงาน IMM ในปี 2024 และแสดงให้เห็นถึงการทำงานในระดับสิ่งมีชีวิต มีการแสดงความยินดีจากชุมชนนักวิจัย X (formerly Twitter)

  • บัญชีคลินิก (X): แนะนำชื่อบทความพร้อมเตือนว่าเป็นการศึกษาบนหนู ชี้ให้เห็นว่าการประยุกต์ใช้กับมนุษย์ยังมีระยะทาง X (formerly Twitter)

  • สื่อทางการ (Threads): แนะนำประเด็นสำคัญแก่สาธารณะเกี่ยวกับไมโครโปรตีนใหม่ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาโครงสร้างไมโทคอนเดรียในไขมันสีน้ำตาล กล่าวถึงความเป็นไปได้ในการพัฒนายาและได้รับความสนใจ threads.net

โดยรวมแล้ว, นักวิจัยและวิศวกรยินดีต้อนรับว่าเป็น “ก้าวแรกของกลไก” ขณะที่ กลุ่มที่ใกล้ชิดกับคลินิกมีความระมัดระวังว่า “การตรวจสอบในมนุษย์และเภสัชวิทยายังต้องทำต่อไป” ความแตกต่างที่สมเหตุสมผลนี้สามารถสังเกตได้


7. จะเกิดอะไรขึ้นต่อไป?—สามประเด็นปฏิบัติ

  1. ความเหมาะสมของเป้าหมาย (T): SLC35A4-MP ทำงานในเนื้อเยื่อนอกเหนือจากไขมันสีน้ำตาลหรือไม่ เช่น กล้ามเนื้อโครงร่างและตับ การสร้างแผนที่ของการตั้งอยู่ การแสดงออก และฟีโนไทป์เป็นสิ่งที่จำเป็นก่อน MDPI

  2. การเลือกวิธีการ (M): การเพิ่มฟังก์ชันด้วยโมเลกุลขนาดเล็ก? การให้เปปไทด์? หรือการรักษาด้วย mRNA/ยีน? โปรตีนที่ตั้งอยู่ใน IMM มีอุปสรรคในการพัฒนายาสูง

  3. การคาดคะเนในมนุษย์ (H): จำเป็นต้องมีการตรวจสอบที่คำนึงถึงความยืดหยุ่นและความแตกต่างของไขมันสีน้ำตาลในมนุษย์ (ไขมันสีน้ำตาลในมนุษย์ยังคงมีอยู่ในผู้ใหญ่และมีส่วนร่วมในการเผาผลาญและการควบคุมอุณหภูมิ) จะต้องแสดงให้เห็นถึงความสมดุลของการเผาผลาญและความปลอดภัยในขั้นก่อนคลินิก วารสารการแพทย์นิวอิงแลนด์


8. ความเสี่ยงและข้อจำกัด—“เล็กแต่ซับซ้อน”

  • ความแตกต่างระหว่างสายพันธุ์: ไม่มีการรับประกันว่าผลที่ได้ในหนูจะสามารถนำไปใช้กับมนุษย์ได้โดยตรง

  • ความซับซ้อนของจุดการทำงาน: แม้ว่า SLC35A4-MP จะมีส่วนร่วมในการ “รักษาโครงสร้าง” แต่ยังมีส่วนที่ไม่ชัดเจนเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ทางโมเลกุลและเครือข่ายที่ตามมา

  • ความสามารถในการพัฒนาเป็นยา: เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียด้านในเข้าถึงได้ยากสำหรับการให้ยา จำเป็นต้องมีการออกแบบการพัฒนายาที่สร้างสรรค์
    ทั้งหมดนี้แสดงให้เห็นว่า ผลลัพธ์ในครั้งนี้เป็น “จุดเริ่มต้น” Science.org


9. สรุป—“กุญแจเล็ก

← กลับไปที่รายการบทความ