Revolución médica del futuro: Nueva tecnología de edición genética para reducir drásticamente el colesterol

Prólogo: Puntos clave de las noticias

La empresa estadounidense CRISPR Therapeutics llevó a cabo un ensayo clínico de fase I/primera administración, en el cual el tratamiento inicial (nombre candidato: CTX310) que desactiva el gen ANGPTL3 en células hepáticas mediante CRISPR-Cas9, logró reducir aproximadamente a la mitad el colesterol LDL y los triglicéridos. Los resultados fueron presentados en la Reunión Anual de la American Heart Association (AHA) 2025 y publicados el mismo día en el New England Journal of Medicine (NEJM). El ensayo, que involucró a 15 personas, es de pequeña escala y en una etapa temprana, centrado principalmente en la seguridad y la exploración de dosis, pero ha captado la atención como una demostración hacia la visión de "reducción de lípidos de por vida con una sola edición genética".American Heart Association

¿Qué hay de nuevo?: "One and Done" dirigido a ANGPTL3

Este enfoque busca eliminar ANGPTL3, implicado en el metabolismo de lípidos en el hígado, para reducir tanto LDL-C como triglicéridos en una estrategia de "matar dos pájaros de un tiro". Se utiliza LNP (partículas de nanopartículas lipídicas) para entregar mRNA (Cas9) y RNA guía a las células hepáticas, ejecutando la "tijera" genética con una sola administración intravenosa. En el grupo de alta dosis, ambos indicadores se redujeron alrededor del 50%. Se administró en combinación con tratamientos existentes (como estatinas), manteniendo una reducción profunda durante el período de observación.New England Journal of Medicine

ANGPTL3 ha surgido como un objetivo de "experimento natural" que podría reducir el riesgo de arteriosclerosis, basado en observaciones de personas con disfunción hereditaria, y ha sido un objetivo para otros métodos como RNAi. La edición genética se destaca por su capacidad de lograr efectos a largo plazo con una sola modificación.Nature

Interpretación de los datos: Limitaciones por la pequeña escala y su gran impacto

• Tamaño del ensayo: N=15. El objetivo es seguridad y exploración de dosis.New England Journal of Medicine

• Magnitud del efecto: Con alta dosis, tanto LDL-C como triglicéridos se redujeron alrededor del 50%. El efecto fue confirmado al menos durante 60 días.WIRED

• Seguridad: No se reportaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Un paciente con enfermedad coronaria severa preexistente murió repentinamente seis meses después de la administración de baja dosis, pero se consideró no relacionado con el tratamiento. Es esencial un seguimiento a largo plazo y una validación a mayor escala.New England Journal of Medicine

Lo anterior tiene suficiente valor noticioso como **"el primer paso de evidencia". En particular, la dirección de apuntar a enfermedades comunes (dislipidemia) mediante edición genética representa un cambio tectónico desde los ejemplos de éxito centrados en enfermedades raras. Sin embargo, hay muchos **elementos no confirmados como la eficacia y seguridad a largo plazo, y la edición fuera de objetivo o respuesta inmune.New England Journal of Medicine

Competencia y comparación: Relación con la edición base dirigida a PCSK9

La empresa de edición base que ataca PCSK9 (Verve Therapeutics) mostró una reducción de LDL en ensayos tempranos, pero tuvo que revisar su protocolo y rediseñar partículas debido a señales de trombocitopenia y daño hepático. **Diferencias en el objetivo (ANGPTL3 vs PCSK9) y método de edición (corte por Cas9 vs edición base)** se convertirán en el foco de comparación de perfiles de seguridad y modos de efecto.BioPharma Dive

Inquietudes de fondo: Caso de muerte en otro ensayo de CRISPR

Otra empresa, Intellia Therapeutics, en un ensayo tardío para amiloidosis ATTR, tuvo un paciente que desarrolló daño hepático severo y fue hospitalizado a finales de octubre, falleciendo después a principios de noviembre. La empresa detuvo la administración y el cribado, y está trabajando con las autoridades reguladoras. Aunque se sugieren factores complejos como patología y edad, el mercado y la comunidad médica están más cautelosos sobre el panorama general de CRISPR. Dado que el ensayo de ANGPTL3 se limita a seguridad a pequeña escala y corto plazo, prevalece la opinión de que **"una expansión apresurada está prohibida"**.Reuters

Reacciones en redes sociales: Equilibrio entre entusiasmo y cautela

Durante la sesión de AHA, expertos, sociedades e inversores reaccionaron. Resumiendo los puntos destacados:

• Revistas especializadas/JACC: Informaron que "el primer ensayo cardiovascular humano con CRISPR demostró seguridad y reducción de LDL/TG". Se observa un tono de "cauteloso optimismo" en los principales medios académicos.X (formerly Twitter)

• Analista de medicamentos de ARN: Mencionó la posibilidad de que la reducción de LDL sea más fuerte de lo esperado dada la reducción de ANGPTL3, mostrando interés en las diferencias de mecanismo.X (formerly Twitter)

• Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS): Enfatizó el punto de reducción robusta de lípidos con una sola administración, con una percepción enfocada en la aplicación clínica.X (formerly Twitter)

• Cuenta oficial de la empresa/CRISPRTX: Destacó la aceptación como **noticia de última hora (late-breaking)** en AHA.X (formerly Twitter)

• Inversores ($CRSP): Coexisten el "la biología es programable" con un optimismo tecnológico y un realismo cauteloso sobre regulación y seguridad a largo plazo.X (formerly Twitter)

• Hilo de clínicos: Se contempla el próximo capítulo en el manejo de lípidos con la coexistencia de CRISPR/siRNA/anticuerpos.X (formerly Twitter)

El entusiasmo en redes sociales es real, pero también es importante que se visualicen **"preocupaciones razonables"** tanto positivas como negativas. La escalada de enfermedades raras a comunes enfrenta barreras complejas de economía de la salud, ética y regulación.

Lo que esto significa: Barreras de adherencia al tratamiento y economía de la salud

A diferencia de tratamientos que requieren administración continua como estatinas o anticuerpos/siRNA contra PCSK9, un tratamiento "de una sola vez" podría superar las barreras de adherencia. Sin embargo, el costo tiende a ser alto, y los modelos de pago (fraccionado, basado en resultados) y la incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo serán claves para la inclusión en seguros. Aunque raros, los efectos fuera de objetivo o las respuestas inmunitarias son irreversibles, lo que exige más responsabilidad en riesgos y explicaciones que los medicamentos convencionales.

Próximo hito: ¿A quién, cuándo y cómo expandir?

The Washington Post informó que, según el investigador principal, **"podría pasar a ensayos tardíos en aproximadamente un año". Sin embargo, esto es una estimación optimista** y hay grandes incertidumbres como el juicio de las autoridades reguladoras, el impacto del caso Intellia y la optimización de dosis