유방암 진단에 혁신을! AI뿐만 아니라 수학이 유방암 진단을 진화시키다

유방암 검사에서 채취한 조직은 병리학자가 현미경으로 자세히 조사합니다.

확인하는 것은 암세포가 존재하는지 여부뿐만 아니라, 세포의 형태가 정상 조직과 얼마나 변형되었는지, 유선 본래의 구조가 남아 있는지, 세포가 규칙적으로 배열되어 있는지, 아니면 질서를 잃고 퍼져 있는지를 봅니다. 병리학자는 다양한 특징을 종합하여 암의 종류와 악성도를 판단합니다.

유방암 치료 방침을 결정하는 데는 여성 호르몬에 반응하는 수용체의 유무, HER2라고 불리는 단백질, 세포의 증식 능력, 종양의 크기, 림프절 전이 등 많은 정보가 사용됩니다.

그럼에도 불구하고, 각 환자에 대해 암이 앞으로 어떻게 진행될지, 어떤 치료가 가장 효과적일지를 정확히 예측하는 것은 쉽지 않습니다.

이러한 과제에 대해, 콜롬비아 대학 등의 연구팀이 수학의 한 분야인 "위상수학"을 이용한 새로운 평가 방법을 발표했습니다.

연구팀이 목표로 한 것은 병리학자가 눈으로 보고 판단해 온 종양 조직의 "정돈된 정도"와 "혼란된 정도"를 연속적인 수치로 나타내는 것입니다. 조직의 구조를 계산 가능한 데이터로 변환함으로써, 환자의 생존 기간이나 치료 반응을 보다 정확히 예측할 수 있는 가능성이 있다고 합니다.

정상 조직과 암 조직은 "배열 방식"이 다릅니다

정상 유선에서는 세포가 일정한 역할과 배치를 유지하면서 유관이나 소엽 등의 구조를 형성합니다.

그러나 세포가 암화되면 이러한 질서가 점차 사라집니다. 세포의 크기와 형태가 제각각이 되고, 핵의 형태도 불규칙해집니다. 본래 있어야 할 선 구조가 무너지고, 세포 집단의 경계도 모호해집니다.

일반적으로 정상 조직에 가까운 구조를 유지하고 있는 종양은 비교적 천천히 진행될 수 있습니다. 반면에 조직의 질서를 크게 잃은 종양은 증식이나 주변으로의 침윤이 활발할 가능성이 있습니다.

병리학자는 이전부터 이러한 조직의 변화를 관찰해 왔습니다.

하지만 복잡한 형태를 인간의 눈만으로 완전히 수치화하는 것은 어렵습니다. 병리 진단에는 명확한 기준이 있지만, 몇 단계의 등급으로는 표현할 수 없는 세밀한 차이가 존재합니다.

같은 등급으로 분류된 환자라도 치료에 대한 반응이나 재발 위험이 동일하지 않을 수 있습니다. 연구팀은 기존의 분류 사이에 묻혀 있던 미묘한 차이를 수학적으로 추출하려고 했습니다.

555명의 유방암 조직을 분석

연구에서는 미국 노스캐롤라이나주의 환자를 중심으로 한 다양한 배경을 가진 유방암 환자 555명의 조직 데이터가 분석되었습니다.

연구팀은 다중 면역 형광 염색이라고 불리는 기술을 사용하여 종양 조직 내에 있는 여러 세포와 분자를 식별했습니다.

대상에는 암세포 외에도 CD8 양성 T세포 등의 면역세포, 대식세포에 관련된 세포, 종양을 둘러싼 간질 세포 등이 포함됩니다. 면역 반응을 억제하는 메커니즘에 관련된 PD-L1의 발현도 조사되었습니다.

연구팀은 단순히 세포의 수를 세지 않았습니다.

각각의 세포가 조직 내 어디에 존재하는지를 좌표로 기록하고, 암세포끼리 어떻게 모여 있는지, 면역세포가 암세포에 어느 정도 가까이 있는지, 세포 집단 사이에 어떤 공간이 존재하는지를 분석했습니다.

즉, "어떤 세포가 몇 개 있는가"뿐만 아니라, "어떤 세포가 어디에 있으며, 서로 어떤 관계를 만들고 있는가"를 조사한 것입니다.

조직의 형태를 측정하는 "지속적 호몰로지"

세포의 복잡한 배치를 수치화하기 위해 사용된 것이 "지속적 호몰로지"라고 불리는 수학적 방법입니다.

이는 데이터 내에 존재하는 형태와 연결, 구멍 같은 구조를 다른 척도에서 조사하는 방법입니다.

각각의 세포를 지도 위에 찍힌 점으로 생각하면 이해하기 쉽습니다.

각 점을 중심으로 작은 원을 그려 그 원을 조금씩 크게 만들어 갑니다. 원이 작을 때는 세포가 독립된 점으로 존재합니다. 원이 커지면 가까이에 있는 세포끼리 연결되어 여러 집단이 형성됩니다.

더욱 원을 넓히면 별개였던 집단이 합류합니다. 그 과정에서는 세포 집단에 둘러싸인 공간이나 구멍이 생기고, 결국 사라집니다.

지속적 호몰로지는 각각의 집단이나 공간이 어느 척도에서 나타나고 얼마나 오래 남아 있는지를 계산합니다.

곧 사라지는 구조는 우연한 변동이나 이미지 상의 노이즈일 수 있습니다. 반면, 척도를 바꿔도 오래 남아 있는 구조는 그 조직이 가진 본질적인 특징을 반영하고 있을 가능성이 높습니다.

연구팀은 이 정보를 통계 분석이나 기계 학습으로 다룰 수 있는 수치로 변환했습니다. 그 위에 세포 간의 거리, 세포의 밀도, 집단의 형태, PD-L1의 강도 등을 조합하여 종양 조직의 질서를 나타내는 점수를 작성했습니다.

높은 점수는 비교적 정돈된 조직 구조를 나타냅니다. 낮은 점수는 세포 배치가 크게 무너지고 조직의 무질서함이 증가하고 있음을 나타냅니다.

조직의 질서가 높은 환자일수록 양호한 경과

연구 결과, 위상수학에 기반한 점수는 유방암 환자의 생존 기간과 관련이 있었습니다.

조직 구조가 비교적 정돈되어 있음을 나타내는 높은 점수의 환자에서는 생존 기간이 길고, 보다 양호한 경과를 따르는 경향이 확인되었습니다. 반면, 조직의 질서가 사라진 낮은 점수의 종양은 보다 공격적인 성질과 연결되어 있었습니다.

종양 세포의 구조만을 분석한 경우에도 일정한 예측력이 있으며, 면역세포나 PD-L1에 관한 정보를 추가함으로써 모델의 성능이 높아지는 경우가 있었습니다.

연구 논문에서는 위상수학을 이용한 지표가 기존의 일부 유전자·단백질 마커보다 높은 예후 예측 정확도를 보였다고 보고되고 있습니다.

하지만 이것은 기존의 검사가 불필요해진다는 것을 의미하지 않습니다.

유방암의 예후는 종양의 크기, 진행도, 분자 타입, 치료 내용, 환자의 나이와 건강 상태 등 많은 요인에 의해 좌우됩니다. 새로운 점수는 기존의 검사에 대체되는 것이 아니라, 거기에 추가하는 정보로 기대되고 있습니다.

인종이나 민족에 의한 예측 차이가 적을 가능성

이번 연구에서는 위상수학 지표의 예측력이 비히스패닉계 흑인 환자와 비히스패닉계 백인 환자 사이에서 비교적 안정적이었다는 점도 주목되었습니다.

의료용 예측 모델은 개발에 사용된 데이터의 구성에 따라 특정 집단에서 정확도가 떨어질 수 있습니다.

기존의 일부 바이오마커에서는 인종이나 민족에 따라 예측 성능에 차이가 생기는 것으로 보고되고 있습니다. 이번 위상수학 지표는 그것들과 비교하여 환자 집단에 따른 성능의 변동이 적은 경향을 보였습니다.

다양한 환자에 대해 안정된 정확도를 유지할 수 있는 기술은 의료 격차를 확대하지 않는다는 점에서도 중요합니다.

물론, 이 결과만으로 공정성이 증명된 것은 아닙니다. 인종이나 민족은 단순한 생물학적 분류가 아니라, 의료 접근성, 생활 환경, 소득, 치료 시작까지의 시간 등 여러 사회적 요인과도 관련되어 있습니다.

실제로 다른 나라나 지역에서 이용하려면 더 폭넓은 환자 집단을 대상으로 한 검증이 필요합니다.

유전자 정보와의 조합으로 치료 반응을 예측

연구팀은 조직 이미지에서 얻어진 위상수학 점수를 유전자 발현 데이터와도 결합했습니다.

그 결과, 조직 구조의 특징과 연동하는 유전자군이 특정되어 "위상수학 유래 유전자 시그니처"가 만들어졌습니다.

이 유전자 시그니처를 다른 유방암 임상 시험 데이터에 적용한 결과, 수술 전에 행해지는 약물 요법에 대한 반응을 예측할 수 있는 가능성이 나타났습니다.

유방암에서는 수술에 앞서 항암제나 분자 표적 약물을 투여하여 종양을 작게 하는 치료가 이루어질 수 있습니다.

치료 후 수술 검체에서 침윤 암이 확인되지 않는 상태는 "병리학적 완전 관해"라고 불리며, 그 후의 경과를 고려하는 데 중요한 지표가 됩니다.

장래에 조직의 형태, 유전자, 단백질, 환자의 임상 정보를 통합할 수 있다면, "이 환자에게는 어떤 치료가 효과적인가"를 보다 개별적으로 판단할 수 있을지도 모릅니다.

하지만 현 단계에서 위상수학 점수를 사용하여 치료 약물을 선택할 수 있는 것은 아닙니다. 이번에 제시된 것은 치료에 대한 반응에 관한 정보가 조직 구조에도 포함되어 있을 가능성이며, 임상에서 이용하려면 추가 검증이 필수적입니다.

조직의 혼란은 대사나 면역과도 관련

연구에서는 조직 구조의 혼란이 단순한 외관의 변화가 아니라, 종양 내부의 대사나 면역 활동과도 연결되어 있을 가능성이 제시되었습니다.

낮은 위상수학 점수는 세포의 이동, 침윤, 면역 억제, 상피간엽 전환이라고 불리는 현상 등에 관련된 유전자 경로와 관련되어 있었습니다.

특히 연구팀이 주목한 것은 IL4I1이라는 대사 효소와 AHR이라고 불리는 수용체로 이어지는 메커니즘입니다.

이 경로는 암세포의 증식이나 이동, 면역 반응의 억제에 관련될 가능성이 있습니다. 연구에서는 이 대사 경로의 활동이 강한 종양일수록 조직의 질서가 사라지는 경향이 보였습니다.

물론, 어느 쪽이 원인이고 어느 쪽이 결과인지는 알 수 없습니다.

대사나 면역의 변화로 인해 조직 구조가 무너지는 것인지, 조직이 무너진 결과로 대사나 면역 환경이 변화하는 것인지, 아니면 양쪽이 서로 영향을 미치는 것인지. 인과 관계를 확인하려면 별도의 실험이 필요합니다.

"유방암의 조기 발견 기술"이 아닙니다

이번 연구를 이해하는 데 특히 주의해야 할 점이 있습니다.

이 방법은 맘모그래피나 초음파 검사처럼 아직 발견되지 않은 유방암을 찾는 스크리닝 기술이 아닙니다.

이미 환자로부터 채취된 종양 조직을 자세히 분석하여 암의 성질, 예후, 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법입니다.

뉴스의 헤드라인에서는 "진단을 개선하는 방법"이라고 표현될 수 있지만, 보다 정확하게는 병리 진단이나 예후 예측을 보조하는 기술로 생각해야 할 것입니다.

또한, 이 연구에서 사용된 다중 면역 형광 염색은 모든 의료 기관에서 일상적으로 사용되는 검사가 아닙니다.

연구팀은 일반적인 병리 검사에서 널리 사용되는 H&E 염색 등으로도 분석할 수 있는 방법을 개발하여, 일반적인 병리 진단에 응용하는 것을 목표로 하고 있습니다.

표준적인 병리 슬라이드에서 이용할 수 있게 된다면, 대규모 대학 병원뿐만 아니라, 지역의 의료 기관이나 의료 자원이 제한된 곳에도 고도의 이미지 분석을 확장할 수 있는 가능성이 있습니다.

SNS에서는 개별화 의료에 대한 기대

연구 성과는 콜롬비아 대학의 의학 부문이나 암 센터, 병리학 부문 등의 SNS 계정에서도 소개되었습니다.

콜롬비아 대학의 공식 X에서는 유방암 조직의 패턴을 새로운 방법으로 평가하고, 환자의 경과 예측으로 연결하는 연구로서 발신되었습니다. 암 센터의 게시물에서도 조직 구조를 위상수학에 기반한 바이오마커로 변환한 점이 강조되고 있습니다.

Instagram에서는 연구가 일반 매체에 소개된 것을 "큰 뉴스"로서 소개. 수학, 병리학, 디지털 이미지 분석이 교차하는 연구로서 어필되었습니다.

Medical Xpress도 X나 Facebook에서 연구를 소개하며, "유방암 조직의 구조를 연속적인 점수로 측정한다"는 점을 전면에 내세웠습니다. 의료 정보를 발