Revolution in der Brustkrebsdiagnose! Nicht nur KI, sondern auch Mathematik treibt die Weiterentwicklung der Brustkrebsdiagnose voran

Das bei der Brustkrebsuntersuchung entnommene Gewebe wird von einem Pathologen unter dem Mikroskop genau untersucht.

Es geht nicht nur darum, festzustellen, ob Krebszellen vorhanden sind. Es wird überprüft, wie stark sich die Zellform von normalem Gewebe verändert hat, ob die ursprüngliche Struktur der Brustdrüse erhalten ist, ob die Zellen regelmäßig angeordnet sind oder ob sie ungeordnet verteilt sind. Der Pathologe bewertet verschiedene Merkmale, um den Krebstyp und den Malignitätsgrad zu bestimmen.

Zur Festlegung der Behandlungsstrategie für Brustkrebs werden zahlreiche Informationen herangezogen, darunter das Vorhandensein von Rezeptoren, die auf weibliche Hormone reagieren, das Protein HER2, die Zellproliferationsfähigkeit, die Tumorgröße und Lymphknotenmetastasen.

Dennoch ist es nicht einfach, für jeden einzelnen Patienten genau vorherzusagen, wie sich der Krebs in Zukunft entwickeln wird und welche Behandlung am effektivsten sein wird.

Um diese Herausforderungen anzugehen, hat ein Forscherteam der Columbia University eine neue Bewertungsmethode vorgestellt, die die "Topologie", ein Teilgebiet der Mathematik, nutzt.

Das Ziel des Forscherteams war es, die "Ordnung" oder "Unordnung" des Tumorgewebes, die bisher von Pathologen visuell beurteilt wurde, in kontinuierliche Zahlenwerte zu übersetzen. Durch die Umwandlung der Gewebestruktur in berechenbare Daten könnte es möglich sein, die Überlebensdauer und die Reaktion auf die Behandlung der Patienten genauer vorherzusagen.

Normales Gewebe und Krebsgewebe unterscheiden sich in der "Anordnung"

In einer normalen Brustdrüse bilden die Zellen unter Beibehaltung bestimmter Funktionen und Anordnungen Strukturen wie Milchgänge und Läppchen.

Wenn Zellen jedoch krebsartig werden, geht diese Ordnung allmählich verloren. Die Größe und Form der Zellen wird uneinheitlich, und die Form der Zellkerne wird unregelmäßig. Die ursprünglich vorhandene Drüsenstruktur bricht zusammen, und die Grenzen der Zellgruppen werden undeutlich.

Im Allgemeinen neigen Tumore, die eine Struktur nahe dem normalen Gewebe beibehalten, dazu, sich relativ langsam zu entwickeln. Andererseits können Tumore, die ihre Gewebeordnung stark verloren haben, eine aktive Proliferation und Invasion in die Umgebung aufweisen.

Pathologen haben solche Gewebeveränderungen schon lange beobachtet.

Es ist jedoch schwierig, komplexe Formen nur mit dem menschlichen Auge vollständig zu quantifizieren. Obwohl es klare Kriterien für die pathologische Diagnose gibt, existieren feine Unterschiede, die nicht in mehrere Grade unterteilt werden können.

Selbst bei Patienten, die in die gleiche Kategorie eingestuft wurden, sind die Reaktionen auf die Behandlung und das Rückfallrisiko nicht unbedingt gleich. Das Forscherteam versuchte, die subtilen Unterschiede, die in der herkömmlichen Klassifizierung verborgen waren, mathematisch herauszuarbeiten.

Analyse von 555 Brustkrebsgeweben

In der Studie wurden Gewebedaten von 555 Brustkrebspatienten mit unterschiedlichem Hintergrund, hauptsächlich aus North Carolina, USA, analysiert.

Das Forscherteam verwendete eine Technik namens Multiplex-Immunfluoreszenzfärbung, um verschiedene Zellen und Moleküle im Tumorgewebe zu identifizieren.

Zu den untersuchten Zellen gehörten neben Krebszellen auch Immunzellen wie CD8-positive T-Zellen, Zellen im Zusammenhang mit Makrophagen und Stromazellen, die den Tumor umgeben. Auch die Expression von PD-L1, die mit Mechanismen zur Unterdrückung der Immunreaktion in Verbindung steht, wurde untersucht.

Das Forscherteam zählte nicht einfach die Anzahl der Zellen.

Sie zeichneten die Position jeder Zelle im Gewebe als Koordinaten auf und analysierten, wie sich Krebszellen gruppierten, wie nah Immunzellen an Krebszellen herankamen und welche Räume zwischen den Zellgruppen existierten.

Mit anderen Worten, sie untersuchten nicht nur "wie viele Zellen es gibt", sondern auch "wo sich die Zellen befinden und welche Beziehungen sie zueinander haben".

"Persistente Homologie" zur Messung der Gewebeform

Zur Quantifizierung der komplexen Zellanordnung wurde eine mathematische Methode namens "Persistente Homologie" verwendet.

Dies ist eine Methode, um die Formen, Verbindungen und strukturellen Löcher in den Daten aus verschiedenen Maßstäben zu untersuchen.

Es ist leicht verständlich, wenn man sich jede Zelle als Punkt auf einer Landkarte vorstellt.

Um jeden Punkt wird ein kleiner Kreis gezeichnet, der allmählich vergrößert wird. Solange der Kreis klein ist, existieren die Zellen als unabhängige Punkte. Wenn der Kreis größer wird, verbinden sich nahegelegene Zellen, und es bilden sich mehrere Gruppen.

Wenn der Kreis weiter vergrößert wird, verschmelzen die zuvor getrennten Gruppen. In diesem Prozess entstehen und verschwinden Räume oder Löcher, die von Zellgruppen umgeben sind.

Die persistente Homologie berechnet, bei welchem Maßstab jede Gruppe oder jeder Raum erscheint und wie lange sie bestehen bleiben.

Strukturen, die schnell verschwinden, könnten zufällige Schwankungen oder Bildrauschen sein. Strukturen, die auch bei veränderten Maßstäben lange bestehen bleiben, spiegeln möglicherweise wesentliche Merkmale des Gewebes wider.

Das Forscherteam wandelte diese Informationen in Zahlen um, die in statistischen Analysen und maschinellem Lernen verwendet werden können. Sie kombinierten Zellabstände, Zelldichte, Gruppenform, PD-L1-Stärke und andere Faktoren, um einen Score zu erstellen, der die Ordnung des Tumorgewebes anzeigt.

Ein hoher Score zeigt eine relativ geordnete Gewebestruktur an. Ein niedriger Score zeigt an, dass die Zellanordnung stark gestört ist und die Unordnung des Gewebes zunimmt.

Patienten mit hoher Gewebeordnung haben einen besseren Verlauf

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass der auf Topologie basierende Score mit der Überlebensdauer von Brustkrebspatienten korrelierte.

Bei Patienten mit einem hohen Score, der auf eine relativ geordnete Gewebestruktur hinweist, wurde eine längere Überlebensdauer und ein besserer Verlauf festgestellt. Andererseits waren Tumore mit einem niedrigen Score, die ihre Gewebeordnung verloren hatten, mit aggressiveren Eigenschaften verbunden.

Auch bei der Analyse nur der Struktur der Tumorzellen gab es eine gewisse Vorhersagekraft, und durch Hinzufügen von Informationen über Immunzellen und PD-L1 konnte die Leistung des Modells verbessert werden.

In der Forschungsarbeit wird berichtet, dass der auf Topologie basierende Indikator eine höhere Prognosegenauigkeit als einige herkömmliche genetische und Proteinmarker zeigte.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass herkömmliche Tests überflüssig werden.

Die Prognose von Brustkrebs wird von vielen Faktoren beeinflusst, darunter Tumorgröße, Fortschrittsgrad, molekularer Typ, Behandlungsinhalt, Alter und Gesundheitszustand des Patienten. Der neue Score soll nicht die bestehenden Tests ersetzen, sondern als zusätzliche Information dienen.

Möglicherweise geringere Vorhersageunterschiede nach Rasse oder Ethnie

In der aktuellen Studie wurde auch festgestellt, dass die Vorhersagekraft des Topologie-Indikators zwischen nicht-hispanischen schwarzen und nicht-hispanischen weißen Patienten relativ stabil war.

Medizinische Vorhersagemodelle können in bestimmten Bevölkerungsgruppen an Genauigkeit verlieren, abhängig von der Zusammensetzung der Daten, die für ihre Entwicklung verwendet wurden.

Bei einigen herkömmlichen Biomarkern wurde berichtet, dass ihre Vorhersageleistung je nach Rasse oder Ethnie unterschiedlich ist. Der aktuelle Topologie-Indikator zeigte im Vergleich dazu eine geringere Schwankung der Leistung je nach Patientengruppe.

Technologien, die bei verschiedenen Patienten eine stabile Genauigkeit aufrechterhalten können, sind auch wichtig, um medizinische Ungleichheiten nicht zu vergrößern.

Allerdings ist mit diesem Ergebnis allein die Fairness nicht bewiesen. Rasse und Ethnie sind keine einfachen biologischen Kategorien, sondern stehen auch in Verbindung mit mehreren sozialen Faktoren wie Zugang zur Gesundheitsversorgung, Lebensumfeld, Einkommen und Zeit bis zum Behandlungsbeginn.

Um sie in verschiedenen Ländern und Regionen tatsächlich nutzen zu können, sind weitere Validierungen mit einer breiteren Patientengruppe erforderlich.

Vorhersage der Behandlungsreaktion durch Kombination mit genetischen Informationen

Das Forscherteam kombinierte den aus Gewebebildern gewonnenen Topologie-Score auch mit Genexpressionsdaten.

Infolgedessen wurde eine Gruppe von Genen identifiziert, die mit den Merkmalen der Gewebestruktur korrelieren, und es wurde eine "Topologie-abgeleitete Gensignatur" erstellt.

Als diese Gensignatur auf Daten aus einer anderen klinischen Brustkrebsstudie angewendet wurde, zeigte sich das Potenzial, die Reaktion auf eine präoperative medikamentöse Therapie vorherzusagen.

Bei Brustkrebs wird manchmal eine Behandlung durchgeführt, bei der vor der Operation Krebsmedikamente oder zielgerichtete Molekülmedikamente verabreicht werden, um den Tumor zu verkleinern.

Ein Zustand, in dem nach der Behandlung im Operationspräparat kein invasiver Krebs nachgewiesen wird, wird als "pathologische Komplettremission" bezeichnet und ist ein wichtiger Indikator für den weiteren Verlauf.

In Zukunft könnte es möglich sein, durch die Integration von Gewebeform, Genen, Proteinen und klinischen Informationen des Patienten individuell zu bestimmen, welche Behandlung für diesen Patienten am effektivsten ist.

Allerdings kann der Topologie-Score derzeit nicht zur Auswahl von Medikamenten verwendet werden. Das in dieser Studie gezeigte Potenzial liegt darin, dass Informationen über die Reaktion auf die Behandlung möglicherweise auch in der Gewebestruktur enthalten sind, und für die klinische Nutzung sind zusätzliche Validierungen erforderlich.

Gewebeunordnung steht auch im Zusammenhang mit Stoffwechsel und Immunität

Die Studie zeigte, dass die Unordnung der Gewebestruktur möglicherweise nicht nur eine visuelle Veränderung ist, sondern auch mit dem Stoffwechsel und der Immunaktivität innerhalb des Tumors zusammenhängt.

Ein niedriger Topologie-Score war mit Genwegen verbunden, die mit Zellbewegung, Invasion, Immunsuppression und einem Phänomen namens epithelial-mesenchymale Transition in Zusammenhang stehen.

Besonders beachtete das Forscherteam einen Mechanismus, der mit dem Stoffwechselenzym IL4I1 und einem Rezeptor namens AHR verbunden ist.

Dieser Weg könnte mit dem Wachstum und der Bewegung von Krebszellen sowie der Unterdrückung der Immunreaktion in Verbindung stehen. In der Studie wurde festgestellt, dass Tumore mit einer stärkeren Aktivität dieses Stoffwechselweges dazu neigten, ihre Gewebeordnung zu verlieren.

Allerdings ist nicht bekannt, was die Ursache und was die Wirkung ist.

Ob die Gewebestruktur durch Stoffwechsel- und Immunveränderungen zusammenbricht, ob die Stoffwechsel- und Immunumgebung als Ergebnis des Zusammenbruchs der Gewebestruktur verändert wird oder ob beide sich gegenseitig beeinflussen, erfordert weitere Experimente zur Bestätigung der Kausalität.

Keine "Früherkennungstechnologie für Brustkrebs"

Bei der Interpretation dieser Studie gibt es einen besonders wichtigen Punkt zu beachten.

Diese Methode ist keine Screening-Technologie, die noch nicht entdeckten Brustkrebs wie Mammographie oder Ultraschalluntersuchungen aufspürt.

Es handelt sich um eine Methode zur detaillierten Analyse von bereits vom Patienten entnommenem Tumorgewebe, um die Eigenschaften des Krebses, die Prognose und die Reaktion auf die Behandlung zu bewerten.

In den Schlagzeilen der Nachrichten wird dies manchmal als "Methode zur Verbesserung der Diagnose" bezeichnet, aber genauer gesagt sollte es als Technik zur Unterstützung der pathologischen Diagnose und Prognosevorhersage betrachtet werden.

Darüber hinaus ist die in dieser Studie verwendete Multiplex-Immunfluoreszenzfärbung kein routinemäßig in allen medizinischen Einrichtungen durchgeführter Test.

Das Forscherteam strebt die Entwicklung einer Methode an, die auch mit weit verbreiteten pathologischen Tests wie der H&E-Färbung analysiert werden kann, um sie in die normale pathologische Diagnose zu integrieren.

Wenn es möglich wird, diese auf Standard-Pathologieschnitten anzuwenden, könnte die fortschrittliche Bildanalyse nicht nur in großen Universitätskliniken, sondern auch in regionalen medizinischen Einrichtungen und an Orten mit begrenzten medizinischen Ressourcen verbreitet werden.

Erwartungen an die personalisierte Medizin in sozialen Netzwerken

Die Forschungsergebnisse wurden auch auf den Social-Media-Konten der medizinischen Abteilung, des Krebszentrums und der Abteilung für Pathologie der Columbia University vorgestellt.

Auf dem offiziellen X von Columbia University wurde die Forschung als eine neue Methode zur Bewertung von Brustkrebsgewebemustern und zur Vorhersage des Patientenverlaufs vorgestellt. Auch in den Beiträgen des Krebszentrums wurde betont, dass die Gewebestruktur in einen auf Topologie basierenden Biomarker umgewandelt wurde.

Auf Instagram wurde die Forschung als "große Neuigkeit" vorgestellt, nachdem sie von allgemeinen Medien aufgegriffen wurde. Sie wurde als Forschung hervorgehoben, die Mathematik, Pathologie und digitale Bildanalyse vereint.

Medical Xpress stellte die Forschung auch auf X und Facebook vor und hob den Punkt hervor, dass die Struktur von Brustkrebsgewebe als kontinuierlicher Score gemessen wird. Sie wurde auch von Konten geteilt, die medizinische Informationen verbreiten, und als neues Beispiel für digitale Pathologie und personalisierte Medizin verbreitet.

Die Hauptreaktionen, die aus den öffentlichen Beiträgen abgelesen werden können, lassen sich in den folgenden Erwartungen zusammenfassen.

Kann die bisher auf der Erfahrung von Pathologen beruhende Information objektiv gemessen werden? Kann die Behandlungsauswahl für jeden Patienten präziser gestaltet werden? Kann die fortschrittliche Diagnosetechnik auch außerhalb von gut ausgestatteten großen Kranken