抑制脑内蛋白质“FTL1”可以恢复记忆力？──UCSF揭示的“老化开关”的真相

介绍：新闻要点

• 研究主体：UCSF（Bakar Aging Research Institute ほか）

• 发表期刊：Nature Aging（2025年8月19日）

• 主要发现：老化脑中增加的神经源性FTL1会损害突触和记忆。抑制后可恢复。 HomeNature

FTL1是什么：连接铁与老化的关键

FTL1是构成铁蛋白的轻链，涉及铁的储存。在老化脑的海马中，神经细胞内的FTL1增加，观察到氧化铁（Fe³⁺）比例上升。铁的氧化还原状态影响线粒体功能和氧化应激，最终可能导致ATP生成下降和突触功能退化。 Nature

实验1：在年轻脑中“过表达”FTL1会怎样？

研究团队在年轻小鼠的海马（CA1和齿状回）中神经特异性地过表达FTL1。结果，

• 树突分支减少，PSD95、突触素、NMDA受体NR2A、AMPA受体的表达下降

• 海马切片中的LTP显著下降

• 新物体识别（NOR）/Y迷宫中新奇性偏好消失（=记忆/工作记忆下降）
  
  并且，年轻脑显示出类似老化的表型。运动量和焦虑样行为没有显著变化，认知功能本身的下降被暗示。 Nature

实验2：在老化脑中“抑制”FTL1会怎样？

相反地，在18个月龄的老龄小鼠海马中敲低/遗传学抑制FTL1，结果，

• 兴奋性/抑制性突触的指标上升

• NOR/Y迷宫的成绩改善（老龄对照无偏好→偏好恢复）

• 突触蛋白（PSD95、突触素等）增加
  
  被确认。即**“抑制FTL1=突触和记忆的恢复”**的“可逆性”被展示。 Nature

代谢链接：线粒体、ATP、NAD(H)

转录组和功能分析表明，FTL1的增加会降低线粒体ATP生成。因此，研究团队通过NADH（支持氧化磷酸化的辅酶）“提升”代谢，结果树突的贫乏化和记忆下降得到缓解。通过代谢进行干预的可能性也被展示出来。 Nature

铁氧化还原的波动：Fe³⁺/Fe²⁺与老化脑

在神经细胞中增加FTL1会导致Fe³⁺/Fe²⁺比上升。在与神经变性相关的铁死亡中，Fe²⁺增加和比率下降是已知的，但此次发现暗示了老化特有的氧化还原变化。即，**“作为不伴随细胞死亡的功能下降的老化”**，FTL1—铁—线粒体轴可能高度相关。 Nature

何为“惊人”：不仅仅是“抗衰老”

• 通过操控单一分子（FTL1），可以制造/恢复老化样表型

• **记忆测试中可见的“可逆性”**在动物个体中被展示

• 代谢（ATP）这一普遍层面参与其中，通过NADH进行恢复的线索也显现
  这些强烈表明，**“与年龄相关的认知下降并非固定不变”**。 HomeNature

然而挑战：距离人类应用

1. 安全性：铁代谢是全身性的。过度抑制FTL1对其他组织或脑内稳态的影响需要仔细研究。

2. 传递：穿过血脑屏障精准靶向海马的**神经细胞“仅”**的传递方法。

3. 时间轴：老化是一个长期过程。需要优化时机和给药期间。

4. 结果：如何量化人类的记忆改善，以及将哪些指标与批准挂钩。

这些都是所有未来的临床前/临床的主题。目前断言人类应用为时尚早，不应自行调整FTL1或铁代谢的补充剂。 Home

研究设计（更详细）

• 目标：神经细胞的FTL1

• 干预：通过病毒载体在海马中过表达/敲低，条件性cKO（Cas9/Cre）

• 评估：树突形态、PSD95/突触素/NR2A/AMPA等突触分子、LTP、NOR/Y迷宫的行为测试

• 代谢分析：通过RNA-seq分析电子传递链相关基因组，Seahorse测量神经的ATP生成，NADH补充实验

• 铁分析：Fe²⁺/Fe³⁺选择性DNAzyme荧光传感器估测氧化还原状态以上的**多层验证，因果的双向性（增加则恶化，减少则改善）**被细致地巩固。 Nature

与现有知识的连接：突触、代谢、老化

近年来，学习记忆=突触连接的稳定和动态重组这一框架被重新确认，代谢下降（线粒体功能障碍）被视为老化的“通用语言”。此次FTL1研究在铁—线粒体—突触之间贯穿了一条线，这一点是新的。UCSF的新闻发布和各类科学媒体也以**“切换老化开关并恢复记忆”**这一易于理解的故事进行报道。 HomeScienceDailyPopular Mechanics

对生活者的实用建议（现阶段）

• 自行判断增减铁补充剂是不可取的：铁代谢是精密的系统。未经医疗评估的干预是危险