ไขปริศนาอุณหภูมิร่างกาย! กลไก "ร้อนเกินไป" ที่ถูกเปิดเผยในระดับโมเลกุล

บทนำ: กล่องดำของการรับรู้ความร้อนถูกเปิดออก

การตัดสินใจในเสี้ยววินาทีที่เรารู้สึกร้อนและดึงมือกลับนั้นถูกควบคุมโดยเครื่องจักรโมเลกุลในผิวหนังและเส้นประสาท หนึ่งในผู้เล่นหลักคือ "TRPM3" ซึ่งตรวจจับ "ความร้อน" และแปลงเป็นสัญญาณเตือนความเจ็บปวด กลไกพื้นฐานนี้ถูกเปิดเผยในระดับอะตอมโดยการรวมภาพถ่ายโมเลกุลจากกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบเย็น (cryo-EM) และสรีรวิทยาไฟฟ้า การวิจัยนี้เผยแพร่เมื่อวันที่ 24 ตุลาคม 2025 ในวารสาร Nature Structural & Molecular Biology ภาพที่ชัดเจนแสดงให้เห็นว่าการรับรู้ความร้อนเกิดขึ้นใน **บริเวณภายในเซลล์ของโปรตีน (ICD)** ไม่ใช่ที่ด้านนอกของเยื่อหุ้มเซลล์Nature

สิ่งที่ค้นพบ: สวิตช์เตตระเมอร์ที่เปลี่ยนภายใน

แม้ว่า TRPM3 จะเป็นช่องที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ แต่การวิเคราะห์ในครั้งนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าจุดที่ "กด" เพื่อกระตุ้นโดยความร้อนหรือสารเคมีอะโกนิสต์ (CIM0216) อยู่ที่ โดเมนภายในเซลล์ (ICD) เมื่อ ICD ที่ประกอบด้วยสี่หน่วยย่อยรวมกันแน่นจะไม่ทำงาน แต่เมื่อมี ความร้อนหรืออะโกนิสต์ เข้ามา การเชื่อมต่อจะคลายตัวและโครงสร้างจะเลื่อนเปิดช่องให้ไอออนไหลเข้า การกระทำที่ "กดสวิตช์ภายในเดียวกัน" นี้เกิดขึ้นอย่าง บรรจบกัน ทั้งจากความร้อนและสารเคมี ซึ่งได้รับการยืนยันจากทั้งโครงสร้างและการบันทึกกระแสไฟฟ้าNature

นอกจากนี้ ยาต้านอาการชักพริมิโดน (primidone) แสดงการกระทำที่ต้านทานโดยการ "ขัดขวาง" การกระตุ้นของช่องแม้ว่าจะจับที่ตำแหน่งเดียวกับ CIM0216 (บริเวณ S1–S4) การเชื่อมโยงระหว่างโครงสร้างและการทำงานยังให้เหตุผลเชิงโครงสร้างสำหรับการยับยั้งนี้Nature

วิธีที่ค้นพบ: cryo-EM × สรีรวิทยาไฟฟ้า "สองดาบ"

ทีมวิจัยได้แก้ปัญหาคลาสสิกที่ไม่สามารถ "สังเกต" ความร้อนได้โดยตรงด้วยกลยุทธ์สองประการ ประการแรกคือการถ่ายภาพโครงสร้างของ TRPM3 ที่ถูกกระตุ้นด้วยอะโกนิสต์ที่ทรงพลังอย่าง CIM0216 และโครงสร้างที่ถูกยับยั้งด้วย พริมิโดน ด้วย cryo-EM เพื่อระบุ บริเวณที่เคลื่อนไหว จากความแตกต่างของทั้งสอง ประการที่สองคือการเปรียบเทียบโครงสร้างที่อุณหภูมิต่ำและสูงเพื่อยืนยันว่าการจัดเรียงใหม่ภายใน ICD เกิดขึ้นร่วมกันทั้งจากความร้อนและสารเคมี การบันทึกกระแสไฟฟ้าด้วยเทคนิค patch clamp ทั้งเซลล์ยังสนับสนุนว่าความแตกต่างของโครงสร้างปรากฏเป็นความแตกต่างในการทำงานNature

ความแตกต่างจากภาพที่มีอยู่: ไม่ใช่แค่ TRPV1 เท่านั้น, ทฤษฎีการรับรู้ความร้อนแบบหลายมิติ

แม้ว่า TRPV1 ซึ่งรู้จักกันในนาม "ตัวรับรสเผ็ด" จะถูกพิจารณาเป็นศูนย์กลางของการรับรู้ความร้อน แต่ TRPM3 ก็ถูกแสดงให้เห็นว่ามีการกระตุ้นอย่างแรงในช่วงอุณหภูมิ 40–45℃ และเป็นโมเลกุลสำคัญในวงจรการรับรู้ความเจ็บปวด บทความนี้ทำให้ภาพของ TRPM3 เป็น **"เซ็นเซอร์ความร้อนภายใน"** ที่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิผ่าน การพับและการเชื่อมต่อภายใน ชัดเจนยิ่งขึ้น ซึ่งให้โมเดลที่สอดคล้องใหม่สำหรับสรีรวิทยาโมเลกุลของการรับรู้ความร้อนNature

ความหมายทางการแพทย์: การบรรเทาความเจ็บปวดที่มีการพึ่งพาน้อยและการประยุกต์ใช้ในโรคทางประสาท

TRPM3 เกี่ยวข้องกับ ความเจ็บปวด, การอักเสบ, ไมเกรนในผู้หญิง, โรคลมชัก และอื่นๆ การค้นพบว่าความร้อนและสารเคมี รวมกันที่สวิตช์ภายในเดียวกัน นำไปสู่การออกแบบโมดูลที่เลือกได้อย่างมีเหตุผล การที่ พริมิโดน ซึ่งใช้เป็นยาทางคลินิกอยู่แล้ว สามารถยับยั้ง TRPM3 อย่างมีประสิทธิภาพและลด การรับรู้ความเจ็บปวดจากความร้อนและความไวต่อการอักเสบ ได้รับการแสดงซ้ำๆ ในการวิจัยก่อนคลินิก การปรับปรุงสารยับยั้ง/สารกระตุ้นตามโครงสร้าง อาจเป็นเส้นทางที่มีศักยภาพสำหรับ การบรรเทาความเจ็บปวดแบบไม่ใช่โอปิออยด์PMC