¡Explorando el misterio de la temperatura corporal! El mecanismo de "demasiado calor" desvelado a nivel molecular

Introducción: Se abre la caja negra de la percepción térmica

La decisión instantánea de retirar la mano al sentir calor es responsabilidad de la maquinaria molecular en la piel y los nervios. Uno de los jugadores clave, el "TRPM3 (tripem3)", ha sido investigado para entender cómo detecta el "calor" y lo convierte en una alarma de dolor. Este mecanismo básico ha sido revelado a nivel atómico mediante la combinación de "instantáneas moleculares" de microscopía crioelectrónica (cryo-EM) y electrofisiología. La investigación fue publicada el 24 de octubre de 2025 en Nature Structural & Molecular Biology. Se demostró que la detección del calor no ocurre en el exterior de la membrana, sino que el **dominio intracelular de la proteína (ICD)** es el protagonista.Nature

Qué se descubrió: El interruptor tetramérico que se activa internamente

Aunque TRPM3 es un canal incrustado en la membrana, el análisis actual mostró claramente que el "punto de activación" por calor o agonista químico (CIM0216) se encuentra en el dominio intracelular del canal (ICD). Cuando el ICD, compuesto por cuatro subunidades, se une firmemente, el canal está inactivo. Sin embargo, al aumentar el calor o al entrar un agonista, las uniones se deshacen, la estructura se desliza, el canal se abre y los iones fluyen. Este comportamiento de "presionar el mismo interruptor interno" ocurre de manera convergente tanto con la temperatura como con las sustancias químicas, lo cual ha sido confirmado por la estructura y los registros de corriente.Nature

Además, el anticonvulsivoprimidona, al unirse al mismo sitio (región S1-S4) que CIM0216, muestra un efecto antagonista que bloquea la activación del canal. La correlación entre estructura y función también ha proporcionado una base tridimensional para la inhibición.Nature

Cómo se descubrió: La "doble espada" de cryo-EM y electrofisiología

El equipo de investigación superó el clásico desafío de no poder "observar" directamente el calor mediante dos estrategias. Primero, activaron TRPM3 con el agonista ultra potente CIM0216 y capturaron su estructura con cryo-EM, mientras que la estructura inactivada con primidona también fue fotografiada para identificar las partes móviles. En segundo lugar, compararon las estructuras a bajas y altas temperaturas para confirmar que la reorganización interna del ICD ocurre de manera común tanto con el calor como con las sustancias químicas. Como línea auxiliar, también siguieron el comportamiento de la corriente mediante la técnica de patch-clamp de célula entera, respaldando que las diferencias estructurales se manifiestan como diferencias funcionales.Nature

Diferencias con la imagen existente: No solo TRPV1, pluralismo en la recepción térmica

Aunque el TRPV1, conocido como "receptor del picante", ha sido considerado clave en la percepción del dolor térmico, se ha sugerido anteriormente que TRPM3 también se activa fuertemente alrededor de 40-45°C, siendo una molécula importante en los circuitos del dolor. Este artículo destaca la imagen de TRPM3 como un **"sensor de temperatura interno"**, que responde a los cambios de temperatura a través de la dinámica de plegamiento/conexión interna, proporcionando un nuevo modelo coherente para la fisiología molecular de la percepción térmica.Nature

Implicaciones médicas: Aplicaciones en analgesia sin dependencia y enfermedades neurológicas

TRPM3 está relacionado con fenotipos como dolor, inflamación, migraña en mujeres, epilepsia, y el descubrimiento de que la temperatura y las sustancias químicas convergen en el mismo interruptor interno se traduce directamente en el diseño racional de moduladores selectivos. En particular, se ha demostrado repetidamente en estudios preclínicos que la primidona, ya utilizada como medicamento clínico, inhibe fuertemente TRPM3 y puede reducir la nocicepción térmica y la hipersensibilidad inflamatoria. La optimización de inhibidores/activadores basada en la estructura podría ser una ruta prometedora para un nuevo analgésico no opioide.PMC

Limitaciones del estudio y próximos pasos

• Diferencias de especie y variantes de empalme: Este estudio utilizó principalmente TRPM3 de conejo, pero es necesario verificar en el futuro qué tan consistentes son las dinámicas del ICD en cada isoforma humana.Nature

• Contexto in vivo: Se espera que se realicen más estudios integradores para investigar cómo elementos específicos in vivo, como el potencial de membrana, el entorno lipídico y los cofactores, afectan la probabilidad de apertura.Nature

• Refinamiento farmacológico: Además de CIM0216 y primidona, se espera que la búsqueda de compuestos con alta selectividad y seguridad y el diseño de fármacos basado en la estructura se aceleren.Nature

Reacciones en redes sociales: Enfoque en la "belleza" estructural y la expectativa de analgesia

El indicador Altmetric inmediatamente después de la publicación del artículo fue 35, un buen comienzo para una investigación básica de estructura molecular. La atención se centró en la calidad de las imágenes de cryo-EM y en la ruta hacia una analgesia alternativa a los opioides. El laboratorio también anunció la publicación en "NSMB" el mismo día, promoviendo la difusión dentro de la comunidad. Además, desde la versión bioRxiv a principios de año, se había compartido y mencionado ampliamente en la comunidad biofísica. En general, se siente un progreso en el debate desde la visión unipolar de TRPV1 hacia una comprensión pluralista de la recepción térmica.dululabs.com

Puntos clave para profesionales (investigación, desarrollo de fármacos, medios)

• Desarrollo de fármacos: Al apuntar a los puntos calientes dinámicos del ICD, es posible la optimización impulsada por la estructura tanto para agonistas como para antagonistas. La información estructural del medicamento existente primidona es un buen punto de partida para el reposicionamiento/diseño de nuevos fármacos.Nature

• Neurociencia: La imagen unificada de que las entradas de temperatura y química se concentran en el mismo interruptor interno es útil para simplificar los modelos de circuitos del dolor y rediseñar la evaluación de la contribución por rango de temperatura (por ejemplo, en el rango de 40-45°C).Nature

• Divulgación científica: La perspectiva inversa de "sentir la temperatura no en el exterior de la piel, sino en el interior" es fácil de comunicar al público en general. Phys.org y las oficinas de prensa universitarias también han informado utilizando este marco.news.northwestern.edu