揭开体温之谜！分子层面解明的“过热”机制

引言：温度感知的黑箱被打开

我们感受到热度并迅速缩手的那一瞬间判断，是由皮肤和神经中的分子机器承担的。其中一个核心角色“TRPM3”是如何检测“热”并将其转换为疼痛警报的——这一基本机制通过结合冷冻电子显微镜（cryo-EM）的“分子快照”和电生理学，深入到原子层面进行了描绘。研究发表于2025年10月24日的《Nature Structural & Molecular Biology》。研究显示，热感知的关键不在于膜的外侧，而是**蛋白质的细胞内侧区域（ICD）**。Nature

研究发现：内侧的四聚体开关

TRPM3是嵌入膜中的通道，但此次分析清楚地表明，热和化学激动剂（CIM0216）通过激活的“关键点”位于通道的细胞内域（ICD）。由四个亚基组成的ICD紧密结合时处于不活跃状态，当温度升高或激动剂进入时，结合被解开，结构滑动，通道打开，离子流动。这种“按下相同内部开关”的行为在温度和化学物质中趋同（convergent）发生，已通过结构和电流记录的双重证实。Nature

此外，抗癫痫药普里米酮（primidone）与CIM0216结合在相同的位点（S1–S4区域），但相反地通过“嵌入”阻止通道的激活显示出拮抗作用。通过结构与功能的对应，提出了抑制的立体依据。Nature

研究方法：cryo-EM与电生理的“双刀流”

研究团队通过两种策略突破了无法直接“观察”热的经典难题。首先，通过超强激动剂CIM0216激活TRPM3的结构，反之通过普里米酮使其不活跃的结构进行cryo-EM拍摄，从两者的差异中确定可动部位。其次，比较低温和高温下的结构，确认热和化学在ICD内部的重排中共同发生。作为辅助，使用全细胞膜片钳追踪电流行为，支持结构差异表现为功能差异。Nature

与既有观点的不同：不仅仅是TRPV1，温度感受的多元论

“辣味受体”TRPV1一直被认为是热痛觉的关键，而TRPM3在40–45℃左右强烈激活，作为痛觉回路的重要分子早已被暗示。此次论文通过揭示TRPM3通过内侧的折叠/连接动力学响应温度变化的**“内在温度传感器”**形象，为温度感知的分子生理提供了新的整合模型。Nature

医学意义：低依赖性的镇痛和神经疾病应用

TRPM3与疼痛、炎症、女性偏头痛、癫痫等表型相关，此次发现温度和化学收敛于同一内部开关，直接关联到选择性调节剂的合理设计。特别是作为临床药物使用的普里米酮强力抑制TRPM3，能够减轻热性痛觉和炎症性过敏，这一点在临床前研究中反复被证明。基于结构的抑制剂/激活剂优化将成为非阿片类新型镇痛的有希望途径。PMC

研究的局限性和下一步

• 物种差异和剪接变体：本研究主要使用兔子的TRPM3，但在人的各个异构体中ICD的动力学一致性需进一步验证。Nature

• 体内背景：膜电位、脂质环境、辅助因子等体内特有因素对开口概率的影响需要进一步的综合方法验证。Nature

• 药理学的精细化：除了CIM0216和普里米酮，还期待探索选择性和安全性高的化合物群，并加速基于结构的药物设计。Nature

SNS反应：对结构“美感”和镇痛期待的关注

论文发布后不久的Altmetric指标为35，作为分子结构的基础研究，这一初速表现良好。cryo-EM图版的完成度以及替代阿片类药物的镇痛路径引起了关注。研究团队也在同日发布“发表于NSMB”的消息，推动了社区内的传播。此外，从年初的bioRxiv版阶段起，生物物理学社区内的共享和提及就已积累。总体来看，从“TRPV1单极”观到温度感受的多元理解的讨论正在推进。dululabs.com

实务者要点（研究、药物开发、媒体）

• 药物开发：以ICD的动态热点为目标，激动剂/拮抗剂的结构驱动优化成为可能。现有药物普里米酮的结构信息是再定位/新药设计的良好起点。Nature

• 神经科学：温度和化学的输入集成于同一内部开关的统一图景，有助于简化痛觉回路模型，并重新设计温度范围的贡献（例如40–45℃区间）的评估。Nature

• 科学传播：“不是在皮肤外而是在内侧感知温度”的逆转视角易于向公众传达。Phys.org和大学新闻也以此框架进行报道。news.northwestern.edu