Das Geheimnis der Körpertemperatur entschlüsseln! Der auf molekularer Ebene erklärte Mechanismus des "zu heiß" Seins

Darüber hinaus zeigt das Antiepileptikum Primidon eine antagonistische Wirkung, indem es die Aktivierung des Kanals blockiert, obwohl es an dieselbe Stelle (S1–S4-Bereich) wie CIM0216 bindet. Die Zuordnung von Struktur und Funktion liefert auch die räumliche Grundlage für die Hemmung.Nature

Wie es herausgefunden wurde: Die "Zweischneidigkeit" von Kryo-EM × Elektrophysiologie

Das Forschungsteam überwand das klassische Problem, Hitze nicht direkt "beobachten" zu können, mit zwei Strategien. Erstens wurden die Strukturen von TRPM3, aktiviert durch den starken Agonisten CIM0216, und inaktiviert durch Primidon, mittels Kryo-EM aufgenommen, um die Unterschiede und beweglichen Bereiche zu identifizieren. Zweitens wurden die Strukturen bei niedrigen und hohen Temperaturen verglichen, um zu bestätigen, dass die interne Umordnung des ICD sowohl bei Hitze als auch bei chemischen Reizen auftritt. Unterstützend wurde das Verhalten des Stroms mittels Ganzzell-Patch-Clamp verfolgt, um zu bestätigen, dass strukturelle Unterschiede als funktionelle Unterschiede erscheinen.Nature

Unterschiede zu bestehenden Modellen: Nicht nur TRPV1, sondern eine pluralistische Sicht auf die Temperaturwahrnehmung

Während TRPV1 als "Schärferezeptor" bekannt ist und als Schlüssel zur Hitze-Schmerzempfindung angesehen wurde, wurde auch TRPM3 als wichtiges Molekül in den Schmerzwegen vorgeschlagen, da es bei etwa 40–45°C stark aktiviert wird. Die aktuelle Studie bietet ein neues kohärentes Modell für die molekulare Physiologie der Temperaturwahrnehmung, indem sie das Bild eines **"inneren Temperatursensors"** von TRPM3 durch die Dynamik der internen Faltung/Verbindung bei Temperaturänderungen schärft.Nature

Medizinische Implikationen: Schmerzreduktion mit geringer Abhängigkeit und Anwendung bei neurologischen Erkrankungen

TRPM3 wird mit Phänotypen wie Schmerzen, Entzündungen, Migräne bei Frauen und Epilepsie in Verbindung gebracht, und die Erkenntnis, dass Temperatur und Chemie auf denselben internen Schalter konvergieren, führt direkt zur rationalen Gestaltung selektiver Modulatoren. Besonders bemerkenswert ist, dass das klinisch eingesetzte Primidon TRPM3 stark hemmt und die thermische Schmerzempfindung und entzündliche Überempfindlichkeit reduzieren kann, was in präklinischen Studien wiederholt gezeigt wurde. Die Optimierung von Inhibitoren/Aktivatoren auf Basis der Struktur könnte einen vielversprechenden Weg zu neuen nicht-opioiden Schmerzmitteln darstellen.PMC

Einschränkungen der Studie und nächste Schritte

• Artenunterschiede und Spleißvarianten: In dieser Studie wurde hauptsächlich Kaninchen-TRPM3 verwendet, aber es bedarf weiterer Untersuchungen, um zu prüfen, inwieweit die Dynamik des ICD in den verschiedenen Isoformen beim Menschen übereinstimmt.Nature

• In-vivo-Kontext: Der Einfluss von Membranpotential, Lipidumgebung und Hilfsfaktoren auf die Öffnungswahrscheinlichkeit in vivo erfordert weitere integrative Methoden zur Nachprüfung.Nature

• Verfeinerung der Pharmakologie: Neben CIM0216 und Primidon wird die Suche nach einer Gruppe von Verbindungen mit hoher Selektivität und Sicherheit sowie das strukturbasierte Wirkstoffdesign voraussichtlich beschleunigt.Nature

Reaktionen in den sozialen Medien: Interesse an struktureller "Ästhetik" und Schmerzmittelhoffnungen

Der Altmetric-Score unmittelbar nach der Veröffentlichung des Artikels lag bei 35, was für eine Grundlagenforschung zur Molekularstruktur ein guter Start ist. Die Vollständigkeit der Kryo-EM-Abbildungen und der Weg zu schmerzstillenden Mitteln als Alternative zu Opioiden zogen Aufmerksamkeit auf sich. Das Forschungsteam verbreitete am selben Tag die Nachricht "Veröffentlicht in NSMB", um die Verbreitung innerhalb der Gemeinschaft zu fördern. Bereits in der Anfangsphase der bioRxiv-Version zu Jahresbeginn wurde der Artikel in der biophysikalischen Gemeinschaft geteilt und erwähnt. Insgesamt zeigt sich ein Fortschritt in der Diskussion von der "TRPV1-zentrierten" Sichtweise hin zu einem pluralistischen Verständnis der Temperaturwahrnehmung.dululabs.com

Punkte für Praktiker (Forschung, Arzneimittelentwicklung, Medien)

• Arzneimittelentwicklung: Durch die Zielsetzung der dynamischen Hotspots des ICD ist eine strukturgetriebene Optimierung sowohl für Agonisten als auch für Antagonisten möglich. Die Strukturinformationen des bestehenden Medikaments Primidon sind ein guter Ausgangspunkt für Repositionierung/neues Wirkstoffdesign.Nature

• Neurowissenschaften: Das vereinheitlichte Bild, dass Temperatur und Chemie auf denselben internen Schalter zusammenlaufen, kann zur Vereinfachung von Schmerzschaltkreis-Modellen und zur Neugestaltung der Bewertung des Beitrags in verschiedenen Temperaturbereichen (z.B. im Bereich von 40–45°C) beitragen.Nature

• Wissenschaftskommunikation: Die umgekehrte Perspektive, dass wir "nicht außerhalb, sondern innerhalb der Haut Temperatur fühlen", ist auch für die allgemeine Öffentlichkeit leicht verständlich. Phys.org und die Universitätskommunikation berichten in diesem Rahmen.news.northwestern.edu