GLP-1之后是“微蛋白”：开启肥胖和衰老治疗的新路径 - 『1个mRNA=1个蛋白质』的常识崩溃之日

1. 发现了什么—「微小但核心」

“微蛋白”是由大约100个氨基酸组成的极小蛋白质，长期以来被视为“基因噪声”。这次，Salk研究所明确指出，其中之一SLC35A4-MP在小鼠中作为维持棕色脂肪线粒体结构的“基石”，影响在寒冷或高脂肪饮食等代谢压力下的抵抗力。缺失SLC35A4-MP会导致线粒体肿大、变形、炎症化，能量代谢无法启动。由于棕色脂肪是体温维持和能量平衡的核心，其功能失调会波及全身代谢。 Phys.org

2. 背景—「mRNA编码单一蛋白质」时代的终结

传统上，“一条mRNA编码一种蛋白质”的教科书式理解占据主导地位。然而，从mRNA上游的“上游ORF（uORF）”中，独立翻译的小蛋白质群不断被发现。SLC35A4-MP也是其中之一，2024年首先被报道为“定位于内线粒体膜（IMM）的103个氨基酸的单次膜穿透型微蛋白”。此次论文在生物体水平验证了其在棕色脂肪中的作用，支持了其功能重要性。 PMC

3. 研究要点—敲除×棕色脂肪×代谢压力

研究团队制造了在棕色脂肪中缺失SLC35A4-MP的小鼠。在寒冷暴露和高脂肪饮食的“负荷测试”中，研究了棕色脂肪的代谢响应。结果显示，缺失个体中棕色脂肪线粒体的形态崩溃（肿大、嵴异常）、功能下降、炎症增强被观察到，未能启动热生成所需的代谢。线粒体结构维持本身成为代谢适应的瓶颈。 Phys.orgScience.org

刊载杂志：Science Advances（2025年8月29日公开）
论文标题（摘要）：SLC35A4-MP是调节棕色脂肪线粒体形态和功能的uORF来源微蛋白 Science.org

此外，蛋白质组学的原始数据也被公开，提供了广泛的重新分析空间。为药物研发和其他组织的验证提供了“再现性基础设施”。 EMBL-EBIproteomecentral.proteomexchange.org

4. 为什么重要—GLP-1之后的“线粒体保全”战略

肥胖、2型糖尿病、与年龄相关疾病的治疗因GLP-1受体激动剂的崛起而发生了地壳变动。但与主要靶向食欲和饮食行为的GLP-1不同，此次的关注点是细胞内的能量工厂＝线粒体的健康。线粒体结构保全的崩溃会导致棕色脂肪无法发挥热生成（非颤抖热生成），整个代谢变得迟缓。结合关于线粒体磷脂组成和UCP1控制的先行研究，**棕色脂肪的“引擎维护”**可能成为有前景的药物研发方向。SLC35A4-MP被视为该“维护工”的候选者。 Science.org

5. 整个领域的背景—迈向“微蛋白药物研发”

到2025年，报告了通过CRISPR筛选识别出在脂肪细胞中功能的多个微蛋白的成果，显示出脂质代谢和脂肪积累由微小肽控制的图景愈发清晰。**被忽视的“暗黑蛋白质组”**被照亮，针对肥胖和老化相关疾病的新靶点“种子”正在迅速增加。 PNAS

6. 社交媒体的反应—热情与谨慎的“温差”

• 第一作者Rocha氏（X）：强调本研究建立在2024年的IMM定位报告基础上，并在生物体水平上展示了功能。研究者社区纷纷送上祝贺。 X (formerly Twitter)

• 临床医生账号（X）：介绍论文标题的同时，提醒这是小鼠研究，指出与人类应用之间的距离。 X (formerly Twitter)

• 媒体官方（Threads）：作为参与棕色脂肪线粒体结构维持的新微蛋白，向公众介绍要点。提及药物研发的可能性，引起关注。 threads.net

总体而言，研究者和技术人员层面欢迎作为“机制的里程碑”，而临床相关层面则谨慎地认为“人类验证和药理学仍需进行”。可以看到健康的温差。

7. 接下来会发生什么？—三个实际论点

1. 靶点合理性（T）：SLC35A4-MP是否在棕色脂肪以外的组织—如骨骼肌或肝脏中也发挥作用。定位、表达和表型的地图制作是当务之急。 MDPI

2. 模式选择（M）：通过小分子增强功能？肽类给药？还是mRNA/基因治疗？IMM定位蛋白质的可药性门槛较高。

3. 人类外推（H）：需要基于人类棕色脂肪的可塑性和差异进行验证（即使在成人中也存在，并有助于代谢和体温调节）。如何在临床前展示代谢和安全性的平衡。 新英格兰医学杂志

8. 风险和局限—「小而复杂」

• 种属差异：在小鼠中观察到的效果不一定适用于人类。

• 作用点的复杂性：SLC35A4-MP有助于“结构保全”，但具体的分子相互作用和下游网络仍有未解之处。

• 可药性：内线粒体膜药物投递的难度高，药物设计上需要创新。
  这些表明，此次成果是“起点”。 Science.org

9. 总结—「被忽视的小钥匙」

SLC35A4-MP是支撑线粒体这个能量工厂的**“梁”**的小工匠。为了挑战肥胖、老化、线粒体病这些“难关”，我们开始不仅仅依靠巨大的锤子，还拿起了精密的扳手＝微蛋白。接下来需要的是人类数据和可达IMM的模式。 Phys.orgSalk Institute for Biological Studies

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