上皮屏障的救世主？“自我缩小”机制揭示创伤愈合与再生医疗的未来

**西北医科大学（Northwestern Medicine）的研究团队发现，当上皮组织陷入过度拥挤状态时，为了避免不可逆的“细胞挤出（cell extrusion）”，**会启动一种令人惊讶的机制，即通过自我缩小其外表面（apical surface）来实现——大吞饮作用（macropinocytosis）。这一发现发表在2025年6月23日的《Nature Communications》杂志上，Phys.org和Northwestern University的官方网站等详细报道了这一研究。

phys.orgnews.feinberg.northwestern.edunature.com

大吞饮作用通常是癌细胞在大量摄取营养时采用的“吞噬周围环境”的大胆摄取途径。在这项研究中，研究人员以青蛙胚胎（Xenopus）表皮为模型，通过实时成像记录了由肌动蛋白圈构成的环状结构在外表面出现，并从该点开始细胞膜向内陷入的过程。结果表明，外表面积迅速缩小了20〜40%，通过重新构建周围细胞间的张力平衡，能够避免细胞挤出。phys.orgnature.com

此外，施用大吞饮作用抑制剂（如EIPA）会显著增加细胞挤出的频率。这证明了“外表面缩小 → 缓解过度拥挤 → 无需挤出”这一序列的破裂，并支持大吞饮作用作为“安全阀”的功能。资深作者Brian Mitchell副教授解释道：“对于组织而言，细胞挤出是高成本且不可逆的。大吞饮作用是‘轻伤处理’的第二选择。”news.feinberg.northwestern.edu

上皮细胞的过度拥挤发生在炎症、伤口愈合、肿瘤形成等多种场景中。被挤出的细胞成为免疫细胞的“猎物”，导致组织屏障暂时减弱。因此，这一发现可能对理解和治疗伴随上皮屏障障碍的疾病（如慢性炎症性肠病（IBD）和肺纤维化）产生深远影响。实际上，《Nature Communications》论文的讨论部分提出了“将来将在肠类器官和气道类器官中验证类似机制”的计划。nature.com

这一发现的关键在于机械应力感应。当处于过度拥挤状态时，细胞间粘附装置（如桥粒）上的张力增加，进而激活下游的RhoGTPase/Rac1系统。这一系统诱导肌动蛋白环的形成，并触发大吞饮作用。上图（参见图像轮播）显示了桥粒结构的示意图。

社交媒体的反应和回声

• X（原Twitter）

  • Mitchell Lab官方账号发布了一条题为“Apical Size Reduction by Macropinocytosis Alleviates Tissue Crowding”的推文，并附上了荧光实时视频，庆祝“由博士后Enzo Bresteau主导的壮举！”twitter.com

  • 细胞生物学家@myosinactncrazy评论道：“正常细胞‘善用’癌细胞滥用的途径，真是有趣”，引发了免疫学家和癌症研究者的热烈回复。twitter.com

• LinkedIn

  • Technology Networks的文章（6月25日发布）在24小时内获得了超过1,200个“赞”，生物科技公司的研究人员表示“希望在芯片上的类器官中再现这一机制”。technologynetworks.com

• Reddit /r/science

  • “细胞要么‘自我搬迁’，要么‘缩小房子’，真是二选一！”的帖子在数小时内获得了400多个赞同票。“如果在肠上皮中也发生同样的现象，可能成为克罗恩病的新靶点。”讨论异常激烈（帖子目前等待存档）。

医学和产业应用潜力

1. 再生医学

   • 在人工皮肤和上皮类器官的长期培养中，过度的挤出会导致坏死或剥离。通过药物筛选诱导这一机制，可能延长组织寿命。

2. 癌症治疗

   • 由于癌细胞通过大吞饮作用掠夺营养的“滥用模式”，与正常组织的“善用模式”对比，可能为选择性抑制剂的开发提供线索。

3. 药物递送

   • 如果能开发通过大吞饮作用的高分子摄取途径，可能提高核酸药物和疫苗的经上皮递送效率。

未来的研究课题

• 分子机制的详细阐明：从Rho/Rac GTPase到肌动蛋白环形成的信号级联。

• 组织特异性：在肠、气道、角膜等不同物理应力环境中的通用性。

• 病理条件下的行为：炎症细胞因子和低氧环境对大吞饮作用的影响。