비타민 D가 뼈를 치유하는 "새로운 경로"――면역 수용체 TLR10이 여는 뼈 재생 의료의 가능성

골절된 뼈는 고정이나 수술 등으로 적절한 환경을 조성하면, 대부분의 경우 스스로 수복해 나간다. 그러나 뼈가 다시 충분한 강도를 되찾기까지는 몇 주에서 몇 달이 걸린다. 고령자나 골다공증 환자, 광범위하게 뼈를 잃은 사람, 당뇨병이나 혈류 장애 등을 가진 사람에서는 수복이 예정대로 진행되지 않을 수도 있다.

이러한 뼈의 치유를, 신체가 본래 가진 재생 능력을 이용하여 가속화할 수 없는가. 그 질문에 새로운 실마리를 제시한 것이 오스트리아의 IMC 크렘스 응용과학대학을 중심으로 한 연구팀이다.

연구자들이 주목한 것은 비타민 D 그 자체만이 아니다. 면역 시스템의 일부로 알려진 "TLR10"이라는 수용체와 비타민 D가 연계하여, 줄기세포를 뼈 형성으로 이끄는 가능성을 밝혀낸 것이다.

이 발견이 흥미로운 점은, 뼈 대사에 필수적인 영양소로 알려져 온 비타민 D의 작용을, 면역계와 뼈 재생을 잇는 구체적인 분자 경로에서 설명하려고 하는 점에 있다.

뼈를 만드는 세포의 "후보생"

연구의 중심이 된 것은, 간엽계 줄기세포라고 불리는 세포이다.

줄기세포라는 말에서, 모든 세포로 변화할 수 있는 만능 세포를 상상할지도 모른다. 그러나 간엽계 줄기세포는 주로 뼈, 연골, 지방 등의 조직을 구성하는 세포로 분화할 수 있는, 이른바 신체의 수리 요원이다.

골절이 발생하면, 손상 부위에서는 출혈과 염증이 발생한다. 그 후, 수복에 관여하는 세포가 모여 부드러운 조직이 형성되고, 그것이 점차 단단한 뼈로 대체된다. 최종적으로는 여분의 부분이 깎여 나가고, 뼈의 형태와 강도가 재구축되어 간다.

간엽계 줄기세포는 이 과정에서 골아세포라고 불리는 뼈 형성 세포로 성숙한다. 그러나 모든 세포가 자동적으로 뼈로 변하는 것은 아니다. 주변에서 보내지는 화학적 신호나 염증의 상태, 세포 외 기질, 영양 환경 등, 여러 조건이 갖추어져야 한다.

연구팀은 그 경로를 결정하는 중요한 신호 중 하나가 TLR10이 아닐까 생각했다.

원래는 면역 수용체로 알려져 있던 TLR10

TLR은 "Toll 유사 수용체"라고 불리는 단백질 군으로, 세균이나 바이러스 등에서 유래하는 특징적인 구조를 인식하여 자연 면역을 작동시키는 역할을 가진다.

인간에게는 여러 TLR이 존재하며, TLR2나 TLR4 등은 감염 방어나 염증과의 관계가 비교적 자세히 연구되어 왔다. 한편, TLR10은 같은 패밀리에 속하면서도 그 기능에 불명확한 부분이 많은 수용체였다.

지금까지의 연구에서는, TLR10에는 과도한 염증을 억제하는 방향으로 작용할 가능성이 제시되어 있다. 이번 연구는, TLR10이 면역 반응의 조절뿐만 아니라, 세포를 뼈 형성으로 이끄는 과정에도 깊이 관여할 가능성을 제시했다.

골절의 치유에는 염증이 필요하지만, 염증이 너무 강하거나 오래 지속되면 정상적인 재생을 방해할 수도 있다. 면역계와 뼈 형성은 별도로 작동하는 것이 아니라, 서로의 타이밍을 조정하면서 수복을 진행하고 있다.

TLR10은, 그 양자를 잇는 조정자 중 하나일지도 모른다.

TLR10을 증가시킨 세포와 감소시킨 세포를 비교

연구팀은, 인간의 지방 조직에서 유래한 간엽계 줄기세포의 세포주를 사용했다.

유전자 조작에 의해 TLR10을 보통보다 많이 발현하는 세포와, 반대로 TLR10의 발현을 억제한 세포를 제작. 이들을 뼈로 분화하기 쉬운 배양 환경에 두고, 14일간 변화를 추적했다.

연구자들은, 단순히 세포의 외관만을 관찰한 것이 아니다.

뼈 형성의 초기와 관련된 콜라겐 관련 유전자, 뼈의 기질이 성숙하는 단계에서 중요한 알칼리성 인산가제, 성숙한 골아세포의 지표가 되는 오스테오칼신 등을 측정했다. 또한, 세포가 만든 기질에 칼슘이 어느 정도 축적되었는지를 염색법으로 조사하고, 단백질을 망라적으로 분석하는 프로테오믹스 분석도 수행했다.

그 결과, TLR10을 많이 발현시킨 세포에서는, 뼈 형성과 관련된 유전자군의 활동이 강화되고, 세포 외 기질의 형성과 성숙, 칼슘을 포함한 석회화가 촉진되었다.

한편, TLR10을 억제한 세포에서는, 세포가 증식 단계에 머무르기 쉬우며, 골아세포로 충분히 성숙하기 어려운 경향이 보였다. 뼈 형성과 관련된 지표도 감소하고, 칼슘 침착이 약해졌다고 한다.

즉, TLR10은 단순히 뼈 형성과 동시에 증가하는 표식이 아니라, 세포가 증식하는 단계에서, 뼈를 만드는 성숙한 세포로 이행하는 과정을 후원하고 있는 가능성이 있다.

비타민 D가 TLR10을 증가시켰다

다음으로 연구팀이 조사한 것은, 비타민 D와의 관계이다.

일반적으로 "비타민 D"라고 불리는 것에는, 체내에서 단계적으로 변환되는 여러 형태가 있다. 식품이나 보충제에 포함된 비타민 D3 등은, 그 상태로 모든 작용을 발휘하는 것이 아니다. 간이나 신장 등에서 대사되어, 최종적으로 활성형 칼시트리올이 되어, 비타민 D 수용체를 통한 유전자 조절에 관여한다.

이번의 세포 실험에서 사용된 것도, 이 활성형 비타민 D인 칼시트리올이다.

칼시트리올로 세포를 처리하면, TLR10의 발현량이 증가했다. 게다가 TLR10을 억제한 세포에서도, 칼시트리올을 추가함으로써, 감소했던 뼈 형성과 관련된 유전자의 활동이나 석회화가 부분적으로 회복되었다.

이 결과에서 생각할 수 있는 것은, 비타민 D가 뼈 형성을 지지하는 여러 경로 중 하나로서, TLR10을 이용하고 있다는 구도이다.

다만, TLR10이 적은 상태에서도 칼시트리올에 의한 부분적인 회복이 보였기 때문에, 비타민 D의 작용이 모두 TLR10만으로 설명될 수 있는 것은 아니다. TLR10은 중요한 협력자이지만, 유일한 스위치는 아닌 것으로 보인다.

뼈 형성은, 하나의 분자만으로 온오프가 결정되는 단순한 구조가 아니다. 면역 반응, 대사, 호르몬, 세포 외 환경 등이 겹쳐진 네트워크 속에서, TLR10과 비타민 D가 협력하고 있는 가능성이 제시되었다.

"비타민 D를 마시면 골절이 빨리 낫는다"는 연구가 아니다

이번 뉴스를 보고, "골절하면 비타민 D 보충제를 많이 마시면 빨리 낫지 않을까"라고 생각하는 사람도 있을 것이다.

그러나 그 해석은 연구 결과를 크게 비약시키고 있다.

이번 실험은, 인간의 신체에서 이루어진 임상 시험이 아니라, 배양 접시의 세포를 사용한 연구이다. 실제 골절 환자에게 비타민 D나 TLR10을 표적으로 하는 치료를 행하여, 치유 기간이 짧아졌음을 확인한 것은 아니다.

또한, 실험에 사용된 것은 활성형의 칼시트리올이며, 시판되고 있는 일반적인 비타민 D 보충제를 섭취하는 것과는 동일하지 않다. 칼시트리올은 체내의 칼슘 농도에 강하게 영향을 미치기 때문에, 의료에서는 신중한 관리가 필요한 물질이다.

과거에 실시된 인간의 골절 환자를 대상으로 한 연구를 종합한 체계적 리뷰에서도, 비타민 D 단독의 보충에 의해 골절의 유합률이나 기능 회복이 명확히 개선된다는 증거는, 현재까지의 평가로는 제한적이다. 효과를 보인 연구도 있지만, 연구의 질이나 대상자, 투여량 등에 변동이 있다.

비타민 D가 부족한 환자의 부족 상태를 개선하는 것과, 이미 충분한 사람이 고용량을 섭취하여 치유를 가속화하려고 하는 것은, 전혀 다른 문제이다.

특히 보충제에 의한 과잉 섭취는, 고칼슘혈증, 구토, 근력 저하, 신장 결석, 신장 기능 장애 등을 일으킬 가능성이 있다. 뼈에 좋다는 인상만으로 양을 늘려서는 안 된다.

새로운 발견의 가치는 "보충제"보다 치료 표적에 있다

이번 연구의 진정한 가치는, 비타민 D 상품에 새로운 광고 문구를 제공한 것이 아니다.

더 중요한 것은, TLR10이라는 분자를 조절함으로써, 뼈 형성에 필요한 세포의 성숙을 유도할 수 있는 가능성이 보이기 시작한 것이다.

미래에, TLR10의 기능을 안전하게 강화하는 물질이 발견된다면, 골절 부위에 국소적으로 투여하는 치료나, 뼈를 재생시키는 세포 치료, 인공 뼈나 지지대 재료와 결합한 재생 의료에 응용할 수 있을지도 모른다.

예를 들어, 큰 뼈 결손, 치유가 어려운 골절, 골다공증에 수반되는 취약성 골절, 치과 임플란트 주변의 뼈 형성 등은, 보다 효율적인 뼈 재생 기술이 요구되는 영역이다.

전신에 대량의 비타민 D를 투여하는 것이 아니라, 필요한 장소와 시기에 한정하여 TLR10을 포함한 경로를 작동시킬 수 있다면, 부작용을 억제하면서 뼈 형성을 촉진할 수 있는 가능성이 있다.

그러나 이를 실현하기 위해서는 많은 단계를 넘어야 한다.

먼저, 이번과 같은 현상이 다른 세포주나 환자에서 채취한 세포에서도 재현되는지를 확인할 필요가 있다. 다음으로, 동물의 골절 모델에서 치유가 실제로 빨라지는지, 형성된 뼈가 충분한 강도를 가지는지를 검증해야 한다.

뼈를 늘리면 좋다는 것이 아니다. 과도한 석회화나, 본래는 뼈가 생기지 말아야 할 장소에 뼈 조직이 형성되는 이소성 골화의 위험도 평가해야 한다. 면역 수용체를 조작하는 이상, 감염 방어나 염증 반응에 대한 영향도 신중히 확인해야 한다.

그 후에 비로소, 소수의 안전성 시험을 거쳐, 환자를 대상으로 한 유효성의 비교 시험으로 나아갈 수 있다.

이번 연구는 치료법의 완성이 아니라, 그 출발점이 되는 분자 지도를 한 장 추가한 단계이다.

뼈와 면역을 하나로 생각하는 "골면역학"

이 연구는, 최근 주목받고 있는 골면역학이라는 사고방식에도 연결된다.

뼈는 신체를 지탱하는 단단한 구조물만이 아니다. 내부에서는, 뼈를 만드는 골아세포와, 오래된 뼈를 파괴하는 파골세포가 끊임없이 작용하여, 조직을 교체하고 있다. 골수에서는 많은 면역세포나 혈액세포도 만들어진다.

한편, 면역세포가 방출하는 염증성 물질은, 뼈의 형성이나 흡수에 영향을 미친다. 염증이 적절한 범위에서 일어나면 손상 부위의 청소와 수복을 돕지만, 만성적으로 계속되면 뼈의 감소를 초래할 수도 있다.

이번의 TLR10은, 이 면역과 뼈의 경계에 위치한 분자로 부각되었다.

면역 수용체는 외적을 감시하는 것만이 아니라, 손상된 조직을 어떻게 수복할 것인가라는 판단에도 참여하고 있을 가능성이 있다. 그렇게 생각하면, 골절 치료는 뼈 세포만을 자극하는 것이 아니라, 염증을 일으키는 단계, 염증을 수습하는 단계, 줄기세포를 뼈로 변환하는 단계를 연속된 하나의 흐름으로 제어할 필요가 있다.

TLR10과 비타민 D의 조합은, 그 복잡한 흐름을 이해하기 위한 새로운 창이 될 것 같다.

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