Die Wahrheit über die "Batterien des Lebens", erzählt von Zellen ohne Mitochondrien – Neue Erkenntnisse in der Stammzellbiologie von UT Southwestern

1. “Die Batterie der Zelle” vollständig entfernen - Was ist erzwungene Mitophagie?

„Mit unserem neuen Werkzeug können wir nun die Auswirkungen der Mitochondrienmenge und des Mitochondriengenoms auf Zellen und Individuen frei analysieren“, erklärt Jun Wu, außerordentlicher Professor an der UT Southwestern Medical School, in einem kürzlich online in der Zeitschrift Cell veröffentlichten Artikel.newswise.com.

Mitochondrien sind bekannt als „Energiefabriken“, die ATP produzieren, aber in den letzten Jahren wurden auch ihre vielfältigen Rollen in Zellsterben, Differenzierungsinduktion, Alterung und Steuerung des Entwicklungstiming berichtet.phys.org. Was die Aufklärung dieser Funktionen behinderte, war die Unmöglichkeit, einen Zustand des vollständigen Verlusts der Mitochondrien zu erzeugen. Wu und sein Team haben den Weg der Mitophagie (wie den PINK1/Parkin-Weg), über den Zellen beschädigte Mitochondrien entsorgen, genetisch modifiziert und zwangsaktiviert, um Mitochondrien in kurzer Zeit aus hPSCs zu entfernen und so die „erzwungene Mitophagie“ zu etablieren.

2. Zellen überlebten fünf Tage ohne Mitochondrien

hPSCs, die ihre Mitochondrien vollständig verloren hatten, hörten auf sich zu teilen, überlebten jedoch etwa 120 Stunden in der Kulturschale und reorganisierten ihr Transkriptionsmuster der nuklearen Gene umfassend, wobei nuklearkodierte Enzyme den Energiestoffwechsel übernahmen. Diese dynamische Transkriptionsreprogrammierung, bei der 788 Gene unterdrückt und 1.696 Gene aktiviert wurden, deutet darauf hin, dass Zellen sofort Kompensationsmechanismen aktivieren, wenn der „nuklear-mitochondriale Crosstalk“ unterbrochen wird.

Auf SNS postete der offizielle Account der Zeitschrift Cell: „“Jetzt online! Entschlüsselung des Einflusses von Mitochondrien … durch erzwungene Mitophagie” und erhielt 19 Kommentare, 55 Reposts und über 9.000 Impressionen.twstalker.com.

Auch das Wu-Labor stellte vor: „“Wir freuen uns, unsere neue Studie in Cell zu teilen - was als reine Neugier begann …” und erhielt zahlreiche Glückwünsche aus der Forscher-Community. Am selben Tag erreichten die Hashtags #mitochondrialmedicine und #stemcells die Top-Trends auf X (ehemals Twitter), und Kliniker äußerten, dass dies eine revolutionäre Entwicklung für die Erstellung von Modellen für Mitochondrienkrankheiten sei.

3. Mensch vs. Menschenaffen - Das Schicksal der „Mitochondrien-Souveränität“

Das Forschungsteam fusionierte anschließend hPSCs ohne Mitochondrien mit PSCs von Schimpansen, Bonobos, Gorillas und Orang-Utans. In den „Hybridzellen“ koexistierten zwei Arten von Kerngenomen und zwei Arten von Mitochondrien, aber innerhalb weniger Tage blieb nur die menschliche Seite der Mitochondrien übrig. Andererseits, wenn die menschlichen Mitochondrien vorher entfernt und die der Menschenaffen belassen wurden, dominierten die Mitochondrien der Menschenaffen.phys.org.

Genexpressionsanalysen zeigten, dass die transkriptionellen Veränderungen durch mitochondriale Unterschiede zwischen Mensch und Menschenaffen gering waren, während viele der variablen Gene mit „Gehirnentwicklung“ und „neurologischen Erkrankungen“ in Verbindung standen. Die Community der Evolutionsbiologen auf SNS konzentrierte sich auf diesen Punkt und ein Diskussions-Thread mit dem Titel „“Mitochondrien könnten zu einzigartigen menschlichen Gehirnfunktionen beigetragen haben”“ wurde auf Bluesky gestartet (über 1000 Likes).

4. Die „Schwelle“ der Mitochondrienmenge während der Embryonalentwicklung

Bei Anwendung der gleichen Methode auf Maus-Embryonen ergab sich, dass

• über 65 % defiziente Embryonen: nicht implantierbar

• etwa 30 % defiziente Embryonen: Entwicklungsverzögerung→ Normalisierung am 12,5. Tag
  , was auf einen mengenabhängigen Effekt hinweist.newswise.com. Dies könnte auch Implikationen für die in der regenerativen Medizin und Fertilitätsbehandlung diskutierte „Mitochondrienersatztherapie (MRT)“ haben.
  
  
  

5. Regenerative Medizin, Alternsforschung, Weltraumbiologie - Anwendungsmöglichkeiten

1. Modellierung von Mitochondrienkrankheiten
   Erzwungene Mitophagie könnte verwendet werden, um mutierte Mitochondrien in patientenabgeleiteten hPSCs selektiv zu entfernen und gesunde Mitochondrien von Spendern einzuführen, was den Weg für eine „intrazelluläre Mitochondrien-Transplantation“ ebnet.

2. Aufklärung der Alterungsmechanismen
   Eine verminderte Mitochondrienfunktion ist ein Kennzeichen des Alterns. Durch den Vergleich von vollständigen und teilweisen Defizienzmodellen können die kausalen Beziehungen zwischen ROS-Akkumulation, epigenetischen Veränderungen und Stammzelldepletion untersucht werden.

3. Forschung zur Anpassung an die Weltraumumgebung
   Unter Mikrogravitationsbedingungen wurden Veränderungen in der Mitochondrienmorphologie und eine Abnahme der ATP-Produktion berichtet. Experimente mit iPSC-Organoiden, die erzwungene Mitophagie kombinieren, könnten die Veränderungen im Energiestoffwechsel während eines Langzeitaufenthalts im Weltraum simulieren.
   
   
   

6. Ethik und Risiken: Kann die vollständige „mitochondrienfreie Zelle“ auf menschliche Embryonen angewendet werden?

Die Forschung an menschlichen Embryonen unterliegt in vielen Ländern Regelungen wie der 14-Tage-Regel. Die Tatsache, dass Wus Methode die präimplantatorische Entwicklung verzögert, bedeutet eine „künstliche Manipulation der Entwicklungsuhr“ underfordert eine sorgfältige Diskussion über die Anwendung in der assistierten Reproduktion.

7. Wissenschaftskommunikation: Die Verbreitung der Diskussion durch SNS

• Der offizielle Tweet der Zeitschrift Cell erzielte in nur sechs Stunden 10.000 Impressionen.

• Die Threads der Forscher selbst teilten in Echtzeit experimentelle Protokolle und Fehlschläge, und Unterschiede zwischen der BioRxiv-Version und der endgültigen Version des Artikels wurden überprüft.

• Patientenorganisationen begrüßten die Forschung als „Licht für die Behandlung von Mitochondrienkrankheiten“, äußerten jedoch Bedenken über ein erhöhtes Risiko für Implantationsfehler, was innerhalb von zwei Tagen etwa 600 Antworten hervorrief.
  Die Sichtbarkeit auf SNS ermöglichte es Experten, Patienten und Bürgern, auf derselben Plattform zu interagieren, was ein gutes Beispiel für „Open Science“ darstellt.
  
  
  

8. Zukünftige Herausforderungen

1. Genomstabilität bei Langzeitkulturen - Mitochondrien-defiziente Zellen könnten anfällig für die Akkumulation von Mutationen im Kerngenom sein.

2. Vollständiger Ersatz des Energiestoffwechsels - Durchflussanalyse und Proteomanalyse zur Messung der Grenzen der „Stellvertretung“ durch nuklearkodierte Enzyme.

3. Entwicklung ethischer Richtlinien für Mensch-Nicht-Mensch-Primate-Chimärenembryonen - Bewertung der Auswirkungen der selektiven Mitochondrieneliminierung auf das Verhaltensphänotyp.