损坏的DNA修复如何将老化变成“加速按钮”

损坏的DNA修复如何将老化变成“加速按钮”

1. 老化的“捷径”始于受损的DNA修复？

提到“老化”，人们往往会想到紫外线、氧化应激、生活习惯等“损伤的积累”。然而，本次研究表明，比起损伤本身，“修复失败”更可能持续触发身体的警报，加速老化——这是一种略显可怕的情景。


研究的焦点是细胞DNA中发生的损伤中较为棘手的一类现象，即“DNA-蛋白质交联（DPC）”。这就像是DNA上粘附了蛋白质，无法脱落，犹如解不开的结，阻碍复制和转录的进行，容易引发细胞分裂错误。


负责解开这些结的修复酶是“SPRTN”。然而，当SPRTN损坏（或由于遗传原因无法发挥功能）时，细胞将继续承受“无法修复的结”。结果不仅仅是DNA损伤的积累。研究显示，DNA从细胞核“泄漏”到细胞质的现象，以及由此引发的免疫误动作，可能成为推动老化的核心因素。


2. DPC是什么：日常生活中潜伏的“DNA结”

据称，DPC不仅由辐射等强外因引起，还可能由代谢过程中产生的反应性物质或化学物质的暴露引发。报道中提到，酒精摄入或甲醛（醛类物质）的暴露是例子，此外，DNA复制或修复相关酶的错误也可能导致DPC的形成。


重要的是，DPC是一种造成“堵塞”的损伤类型。如果复制进程停止，细胞分裂的步骤会被打乱，引发染色体分配错误或形成不完整的小核（微核）等明显的破坏。这种破坏可能成为癌症或退行性疾病的远因。


3. SPRTN损坏会发生什么？——“DNA泄漏”和免疫警报

本次研究的关键在于此。当SPRTN失去功能时，DPC无法被清除，细胞分裂的问题增加。此外，通常应被封闭在细胞核内的DNA被证明会泄漏到细胞质中。


细胞质中存在DNA通常是“异常情况”。它常作为病毒或细菌等外来因子的入侵，或癌变的迹象出现。因此，当细胞感知到细胞质中的DNA时，会启动免疫系统。其中的代表是“cGAS–STING”通路。


当cGAS检测到细胞质中的DNA时，会产生信号分子，通过STING诱导炎症性细胞因子和Ⅰ型干扰素等反应。短期内，这有助于防御，但问题在于这种反应可能“持续不断”。研究表明，由于SPRTN功能不全，该通路会慢性激活，炎症持续，从而在发育阶段到成体阶段都留下影响。


4. 小鼠实验显示的“早衰”和“炎症”——以及抑制后的改善

研究团队不仅在细胞培养中进行了验证，还在基因改造小鼠中进行了实验。特别是，他们使用了与SPRTN异常相关的罕见疾病“Ruijs-Aalfs综合征”（已知具有早衰特征和年轻时肝癌风险）相关的突变模型，观察炎症反应的强度、生存、外观和发育异常等。


结果显示，从胚胎阶段开始就出现强烈的炎症，成体后在肺和肝脏等器官中持续存在慢性炎症，出现早期死亡和早衰的迹象。另一方面，通过抑制cGAS–STING免疫反应（遗传学和药理学的抑制），可以挽救胚胎的致死性，并减轻早衰的表现型，这是一个重要的发现。


这里重要的是，老化并不是简单的“DNA损伤 → 老化”的直线过程，而是**“无法修复的损伤 → DNA泄漏 → 免疫慢性激活 → 炎症（炎症性老化）→ 老化”**的“放大回路”。在老化研究中常被提及的慢性炎症概念，得到了更具体的分子路径支持。


5. 不是关于“返老还童药”的故事：解读时的注意点

这样的新闻一出，社交媒体上很快就会出现“老化能治愈吗？”“寿命能延长吗？”的联想。然而，本次结果主要是在小鼠和细胞中验证的，且对象是SPRTN功能不全这一“特定原因”所致的病态模型。并不是所有的普遍老化都能用相同的机制来解释。


此外，长期抑制免疫通路可能会有副作用。cGAS–STING是感染防御和肿瘤免疫的重要机制，简单地停止它未必是好的。作为治疗策略，可能需要多层次的思考：（1）从根本上减少DPC，（2）保持DPC处理和核的稳定性，（3）在“必要范围内”控制慢性炎症信号。


尽管如此，罕见疾病机制的解明为理解老化这一普遍主题架起了桥梁——这无疑是研究的魅力所在。


6. SNS的反应：期待与误解并存的“老化×免疫”话题

 


本次话题在专家和研究者社区的社交媒体上也被视为“值得咀嚼的内容”而广泛传播。实际的反应整理如下，以传达其氛围。

（1）专家的反应：“DPC→核外泄漏→cGAS–STING”的理解

  • 有帖子简明扼要地总结了“SPRTN缺失（KO）导致DPC相关异常，DNA泄漏到核外，免疫通路持续运作”的过程。

  • 病理和分子生物学领域的账户介绍了SPRTN作为DPC去除酶的角色，以及cGAS–STING通路引发的免疫激活，重点关注“持续的免疫激活导致老化（早衰）”这一点。

（2）普通大众的反应：“老化=炎症”的认同感与对治疗的过高期待

  • “结果，老化就是炎症啊”“炎症性老化又被强化了”等，对慢性炎症作为老化驱动因素的理解表示“认同”的声音。

  • 另一方面，“如果停止这个通路是不是就能返老还童？”这种跳跃性思维也容易出现，研究对象主要是罕见疾病模型这一点，以及免疫抑制的风险不容易被广泛分享。

（3）对生活习惯的联想：“酒精”“化学物质”的过度担忧

  • 由于DPC可能由酒精或甲醛等引发，出现了“酒精会让DNA缠上蛋白质吗……”这样的担忧。

  • 然而，这只是“在特定条件下可能发生的损伤的一个例子”，涉及量、暴露、体内处理能力等多种因素。将其简化为单一因素来恐惧可能会导致误导。

（4）研究者常见的反应：“这个通路在癌症免疫中也很热门”

  • cGAS–STING在感染、癌症、自身免疫等广泛领域都是热门通路，与老化的连接被视为“又增加了一个重要的拼图”。

  • 反过来说，由于在跨领域受到关注，“应该在多大程度上停止”这一慎重论调也容易出现。


7. 未来的方向：治疗目标是“修复”还是“炎症”，还是两者兼顾

本次成果揭示的“入口”是SPRTN的破损和DPC的积累。然而，“出口”则表现为免疫信号和慢性炎症。


也就是说，至少有两个干预点。

  • 封锁入口：减少DPC／提高DPC去除能力（补充SPRTN功能等）

  • 收紧出口：控制cGAS–STING的慢性激活（但平衡感染防御是关键）


在罕见疾病中，“收紧出口”的策略相对现实，而在一般老化中，原因是多因素的，单靠入口或出口的其中一方可能不够。因此，本次研究强化了将老化视为“损伤引发免疫误动作的系统问题”而非“单纯的损伤累积”的视角。


出处

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