ทำไมมนุษย์ถึงมีกิจกรรมในตอนกลางวันมากกว่าตอนกลางคืน? ไขปริศนาจังหวะชีวิต: "นาฬิกาเซลล์ที่แข็งแกร่ง" ที่สนับสนุนการใช้ชีวิตในเวลากลางวันของมนุษย์

พวกเรามักจะรู้สึกว่าเมื่อเรานอนดึกบ่อยๆ สุขภาพของเราจะเสี่ยงต่อการเสื่อมโทรม ในทางกลับกัน เมื่อเราตื่นเช้าและได้รับแสงแดด สุขภาพของเราจะดีขึ้น — ความรู้สึกนี้เป็นสิ่งที่หลายคนมีเหมือนกัน แต่ทำไมมนุษย์ถึงตื่นในตอนกลางวันและนอนในตอนกลางคืน? เมื่อเราย้อนกลับไปดูประวัติศาสตร์การวิวัฒนาการ พบว่าสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในยุคแรกๆ มักจะหลีกเลี่ยงการออกหากินในช่วงกลางวันที่มีไดโนเสาร์เดินเพ่นพ่าน และมักจะออกหากินในเวลากลางคืน อย่างไรก็ตาม สายพันธุ์บางส่วนรวมถึงมนุษย์ได้เปลี่ยนกลับมาออกหากินในตอนกลางวันหลายครั้ง การวิจัยล่าสุดได้เสนอคำตอบที่น่าสนใจว่า คำตอบอาจอยู่ที่ "เซลล์" ไม่ใช่ "สมอง"

ความแตกต่างระหว่างกลางวันและกลางคืนไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการเชื่อมต่อของสมอง

ในศูนย์กลางของจังหวะชีวิต (circadian rhythm) มี "นาฬิกาหลัก" ในสมอง อย่างไรก็ตาม ในสัตว์ที่ออกหากินกลางคืนและกลางวัน การทำงานพื้นฐานของนาฬิกาหลักนี้ไม่ได้แตกต่างกันมาก นี่จึงเป็นปัญหาว่า "พวกเขาเปลี่ยนเป็นออกหากินกลางวันได้อย่างไร" การวิจัยนี้ชี้ให้เห็นว่าความแตกต่างที่สำคัญไม่ได้อยู่ที่วงจรสมอง แต่เป็นที่ "เซลล์แต่ละเซลล์" ที่ตอบสนองต่อสัญญาณภายในร่างกายที่เปลี่ยนแปลงในแต่ละวัน

ความผันผวนเล็กๆ ในร่างกายขับเคลื่อนนาฬิกาของเซลล์

ในร่างกายของเรา อุณหภูมิ สมดุลของของเหลว (osmotic pressure) และสถานะโภชนาการจะขึ้นลงเล็กน้อยในช่วง 24 ชั่วโมง ทีมวิจัยเชื่อว่า "การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในแต่ละวัน" เหล่านี้มีผลต่อปฏิกิริยาเคมีภายในเซลล์และการสังเคราะห์โปรตีน ซึ่งทำให้เซลล์สามารถตีความได้ว่า "ตอนนี้เป็นกลางวัน/กลางคืน"

สิ่งที่น่าสนใจคือ แม้จะได้รับ "วงจรอุณหภูมิในแต่ละวัน" เดียวกัน แต่เซลล์จากสัตว์ที่ออกหากินกลางวันและกลางคืนอาจมีการเปลี่ยนแปลงของนาฬิกาชีวภาพในทิศทางตรงกันข้าม นั่นหมายความว่า แม้จะมีการกระตุ้นเดียวกันจากภายนอก แต่ "ความหมาย" ที่เซลล์ได้รับอาจแตกต่างกันระหว่างสัตว์ที่ออกหากินกลางวันและกลางคืน

บทบาทสำคัญของ mTOR และ WNK — "ผู้บัญชาการเมตาบอลิซึม" ที่เชื่อมโยงกับการเลือกเวลาของกิจกรรม

การวิจัยได้ระบุสองเส้นทางสัญญาณที่เป็นแกนหลักในการสร้างความแตกต่าง หนึ่งคือ mTOR (mechanistic target of rapamycin) ซึ่งเป็น "ผู้บัญชาการเมตาบอลิซึม" ของเซลล์ที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนตามสถานะโภชนาการและพลังงาน อีกหนึ่งคือ WNK (with-no-lysine) ซึ่งเป็นที่รู้จักในฐานะเครือข่ายที่เกี่ยวข้องกับการปรับสมดุลของไอออนและความดันออสโมติก การเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิทำให้เซลล์มนุษย์และเซลล์หนูมีการเปลี่ยนแปลงในการสังเคราะห์โปรตีนและกิจกรรมของเอนไซม์ในทิศทางที่ "แตกต่าง/บางครั้งตรงกันข้าม" และความแตกต่างในความไวของ mTOR และ WNK ถูกเสนอว่าเป็นสาเหตุ

จุดสำคัญคือ การดูเฉพาะ "นาฬิกาชีวภาพ" อาจทำให้มองข้ามได้ ฟันเฟืองของนาฬิกาไม่ได้แตกต่างกันระหว่างสัตว์ที่ออกหากินกลางวันและกลางคืน แต่การตอบสนองของ "ระบบเซ็นเซอร์เมตาบอลิซึมและของเหลว" ที่ป้อนเข้าสู่ฟันเฟืองนั้นต่างกัน ผลลัพธ์คือ แม้จะมีการเปลี่ยนแปลงในแต่ละวันเดียวกัน แต่สัตว์บางตัวที่มีกิจกรรมในกลางวันหรือกลางคืนจะมีความได้เปรียบ

เซลล์ที่ออกหากินกลางวันมีความทนทานต่อ "การเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิ" = นาฬิกาเซลล์ที่แข็งแกร่ง

นอกจากนี้ บทความยังรายงานว่าเซลล์ที่ออกหากินกลางวันมีความทนทานต่อการเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิ โดยการสังเคราะห์โปรตีน การฟอสโฟรีเลชัน และการกำหนดเวลาของนาฬิกาชีวภาพไม่ได้รับผลกระทบง่ายๆ พูดอีกอย่างคือ นาฬิกาเซลล์ของสัตว์ที่ออกหากินกลางวันอาจถูกออกแบบมาให้ไม่เปลี่ยนแปลงง่ายต่อการเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิหรือความดันออสโมติก

ความทนทานนี้สมเหตุสมผลสำหรับการเปลี่ยนไปสู่การออกหากินกลางวัน ในช่วงกลางวัน อุณหภูมิภายนอกและระดับกิจกรรมมีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนแปลงได้ง่าย และการกิน การออกกำลังกาย และการตอบสนองต่อความเครียดก็เกิดขึ้นได้ง่าย หากกิจกรรมเกิดขึ้นในช่วงเวลาที่มีเสียงรบกวนมาก ระบบที่ทำให้ฟังก์ชันพื้นฐานของเซลล์ไม่ถูกเปลี่ยนแปลงจะมีความได้เปรียบ

ร่องรอยของวิวัฒนาการของยีน: mTOR และเครือข่ายที่เกี่ยวข้องมีการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็ว

ทีมวิจัยยังได้ทำการวิเคราะห์จีโนมเปรียบเทียบ และรายงานว่ายีนที่อยู่ในเครือข่ายของ mTOR และ WNK ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ออกหากินกลางวันมีการ "วิวัฒนาการเร็วกว่า" ปกติ การเปลี่ยนไปสู่การออกหากินกลางวันไม่ได้เป็นเพียงการเปลี่ยนแปลงในความชอบของพฤติกรรม แต่ยังต้อง "ปรับจูน" สรีรวิทยาพื้นฐานของเซลล์ในระดับยีนด้วย

และการทดลองที่สำคัญ: การยับยั้ง mTOR ในหนูที่ออกหากินกลางคืนทำให้เปลี่ยนไปสู่ "กลางวัน"

นี่เป็นการทดลองที่น่าสนใจมากขึ้น เมื่อมีการยับยั้งกิจกรรมของ mTOR ในหนูที่ออกหากินกลางคืน พบว่าเซลล์ เนื้อเยื่อ และพฤติกรรมเปลี่ยนไปในทิศทางของการออกหากินกลางวัน บทความยังกล่าวถึงการลดฟังก์ชันของ mTOR ผ่านการจัดการอาหารทำให้เวลาของกิจกรรมเปลี่ยนไปสู่กลางวัน

แน่นอนว่า การสรุปว่า "เปลี่ยนหนูให้เป็นสัตว์ที่ออกหากินกลางวันอย่างสมบูรณ์" เป็นสิ่งที่อันตราย พฤติกรรมเกี่ยวข้องกับหลายปัจจัย เช่น แสง นักล่า สังคม และประสิทธิภาพพลังงาน อย่างไรก็ตาม การทดลองแสดงให้เห็นว่าการปรับจูนสัญญาณเมตาบอลิซึมภายในเซลล์อาจมีผลต่อ "การเลือกเวลาของกิจกรรม" ของสัตว์

ความหมายต่อการแพทย์: การสนับสนุน "การแพทย์ตามจังหวะชีวิต"

หนึ่งในเหตุผลที่การวิจัยนี้ได้รับความสนใจคือการเชื่อมโยงกับการแพทย์ ผลของยาและผลข้างเคียงอาจเปลี่ยนแปลงตามเวลา การแพทย์ตามจังหวะชีวิต (chronomedicine) ที่มุ่งเน้นการเพิ่มประสิทธิภาพ "เวลา" ของการรักษาจึงเป็นที่สนใจ mTOR เป็นเป้าหมายสำคัญในงานวิจัยเกี่ยวกับยา มะเร็ง และเมตาบอลิซึม และอาจเป็นสะพานเชื่อมระหว่างชีววิทยาเวลาและการแพทย์ คำอธิบายจาก MRC ยังชี้ให้เห็นถึงผลกระทบของเวลาการรักษาต่อประสิทธิภาพของการรักษา

ในทางกลับกัน ยังมีข้อควรระวัง mTOR มีหลายฟังก์ชัน และไม่ใช่แค่ "ยับยั้งแล้วจะดีต่อสุขภาพ" ผลกระทบของการแทรกแซงต่อฟังก์ชันสรีรวิทยาอื่นๆ และความปลอดภัยในระยะยาวเป็นปัญหาที่แยกต่างหาก คุณค่าของการวิจัยไม่ได้อยู่ที่การเสนอวิธีการดูแลสุขภาพที่ง่าย แต่เป็นการทำให้กลไกที่ "เส้นทางพื้นฐานของเซลล์เชื่อมโยงกับพฤติกรรมตามเวลา" ชัดเจนขึ้น

การเชื่อมโยงที่ไม่คาดคิดกับการเปลี่ยนแปลงสภาพภูมิอากาศ: "การเปลี่ยนเวลาของกิจกรรม" ที่อาจส่งผลต่อระบบนิเวศ

บทความและการประกาศจาก UKRI ยังกล่าวถึงการเปลี่ยนแปลงสภาพภูมิอากาศเป็นอีกหนึ่งความหมาย หากอุณหภูมิเปลี่ยนแปลง สัญญาณในแต่ละวันที่เซลล์ได้รับอาจเปลี่ยนแปลงได้ นอกจากนี้ หากความสัมพันธ์ระหว่างการเข้าถึงอาหารและสภาพแวดล้อมภายนอกถูกทำลาย สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอาจเปลี่ยนเวลาของกิจกรรม หากหลายสายพันธุ์เปลี่ยนเวลาของกิจกรรม ความสัมพันธ์ของการล่า-ถูกล่า การผสมเกสร และการแข่งขันอาจเปลี่ยนแปลงเป็นลูกโซ่ และส่งผลต่อสมดุลของระบบนิเวศ

ปฏิกิริยาบนโซเชียลมีเดีย: ในชุมชนผู้เชี่ยวชาญมีการพูดถึงว่า "เป็นเรื่องที่ควรบรรจุในตำรา" และ "มีผลต่อการแพทย์ตามจังหวะชีวิต"

แล้วเรื่องนี้ได้รับการตอบรับอย่างไรในโซเชียลมีเดีย? ดูเหมือนว่าจะมีการตอบรับในชุมชนของนักวิจัยและผู้ที่อยู่ในสาขาใกล้เคียงมากกว่าการเป็นกระแสใหญ่

ตัวอย่างเช่น หนึ่งในผู้เขียนได้แนะนำการวิจัยบน LinkedIn โดยกล่าวว่า "ความแตกต่างระหว่างกลางวันและกลางคืนถูกฝังอยู่ในระดับเซลล์แต่ละเซลล์" และเตือนให้ระวังการขยายผลการวิจัยข้ามสายพันธุ์ นอกจากนี้ยังได้กล่าวถึงความตั้งใจที่จะใช้เทคโนโลยีไมโครฟลูอิดิกเพื่อควบคุมสภาพแวดล้อมของเซลล์อย่างแม่นยำในเวลา และนำการเปลี่ยนแปลงในแต่ละวันที่ใกล้เคียงกับความเป็นจริงเข้าสู่ระบบการทดลอง

ในช่องความคิดเห็น มีการแสดงความคิดเห็นในทิศทาง เช่น ① "การอภิปรายเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของประสิทธิภาพยาตามเวลาเป็นสิ่งสำคัญ" ② "อาจจะได้บรรจุในตำรา" ③ "จะนำไปสู่การแทรกแซงการนอนไม่หลับหรือการตื่นตัวหรือไม่?" ทั้งหมดนี้แสดงให้เห็นถึงความสนใจในเรื่องการแพทย์ตามจังหวะชีวิต การวิจัยแปล (ความยากลำบากในการนำความรู้จากสัตว์มาสู่มนุษย์) และความเป็นไปได้ในการแทรกแซง

"ตัวเองที่ออกหากินกลางคืน" สามารถเปลี่ยนแปลงได้หรือไม่? — ประเด็นที่ผู้อ่านควรนำกลับไป

คำถามแรกที่หลายคนอาจมีหลังจากอ่านบทความนี้คือ "แล้วลักษณะการออกหากินกลางคืนของฉันสามารถเปลี่ยนแปลงได้ด้วย mTOR หรือไม่?" อย่างไรก็ตาม การวิจัยไม่ได้ให้ "วิธีการใช้ชีวิต" ในทันที ข้อเสนอของการวิจัยนี้คือการปรับปรุงมุมมองว่า ปัจจัยที่กำหนดการออกหากินกลางวันหรือกลางคืนไม่ได้มีเพียงแค่การกระตุ้นด้วยแสงหรือการทำงานของนาฬิกาสมอง แต่ยังฝังลึกในโครงสร้างของเซ็นเซอร์เมตาบอลิซึมและของเหลวของเซลล์

พูดอีกอย่างคือ จังหวะของมนุษย์ไม่สามารถเปลี่ยนแปลงได้ด้วย "ความพยายาม" เพียงอย่างเดียว หรือพูดได้ด้วย "เวลานอน" เพียงอย่างเดียว อุณหภูมิร่างกาย โภชนาการ ความดันออสโมติก การสังเคราะห์โปรตีน — การทำงานของเซลล์ที่ดูเหมือนจะธรรมดาแต่มีความสำคัญเหล่านี้เป็นสิ่งที่กำหนดรูปร่างของพฤติกรรม "เมื่อไรจะทำกิจกรรม" ในที่สุด การเลือกของวิวัฒนาการได้สะสมขึ้นและทำให้เราเป็นสิ่งมีชีวิตที่ออกหากินกลางวัน

และตอนนี้เราอยู่ในยุคที่สิ่งแวดล้อมเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็ว หากอุณหภูมิและฤดูกาลของอาหารเปลี่ยนแปลงไป ข้อกำหนดพื้นฐานของเซลล์ที่อ่านได้ในแต่ละวันก็อาจเปลี่ยนแปลงได้ การเข้าใจกลไกการสลับระหว่างกลางวันและกลางคืนไม่เพียงแต่มีความสำคัญต่อสุขภาพของมนุษย์ แต่ยังเป็นเบาะแสในการพิจารณาอนาคตของระบบนิเวศด้วย — "การตื่นในตอนกลางวัน" ที่ดูเหมือนเป็นเรื่องธรรมดา จริงๆ แล้วมีความละเอียดอ่อนและไวต่อสิ่งแวดล้อมมาก การค้นพบนี้อาจเป็นผลลัพธ์ที่สำคัญที่สุดของการวิจัยครั้งนี้

##