शोरगुल के प्रति कान की "आदत" के तंत्र को अणुओं के माध्यम से समझना: सूजन की मात्रा को कम करने की नई रणनीति - सूजन और श्रवण के उपचार के लक्ष्यों के करीब पहुँचना

"खतरे के संकेत" के रूप में ATP, उसके रिसेप्टर को "दृश्य" बनाने का अर्थ

शरीर में ऊर्जा मुद्रा के रूप में ज्ञात ATP मूल रूप से कोशिका के अंदर मौजूद होना चाहिए। हालांकि, जब यह क्षति या तनाव के कारण कोशिका के बाहर लीक होता है, तो यह प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए "खतरे का संकेत" बन जाता है। इस बार, ओरेगन स्वास्थ्य विज्ञान विश्वविद्यालय (OHSU) के स्टीवन ई. मंसूर और उनकी टीम ने इस खतरे के संकेत का पता लगाने वाले P2X रिसेप्टर समूह में से, सूजन में गहराई से शामिल P2X7 और श्रवण में शामिल P2X2 को परमाणु स्तर पर दृश्य बनाया। उन्होंने मानव-विशिष्ट संरचनात्मक अंतर और औषधि विकास के बिंदुओं को स्पष्ट किया। यह शोध Phys.org द्वारा सरलता से संक्षेपित किया गया है और संबंधित दो समीक्षित लेखों (Nature Communications / PNAS) द्वारा समर्थित है।Phys.org dx.doi.org

P2X7: मानव-विशिष्ट "चाबी के छेद" से शुरुआत कर, औषधि विकास की अड़चनों को पार करना

लंबे समय से, P2X7 को सूजन संबंधी बीमारियों (कैंसर, अल्जाइमर, एथेरोस्क्लेरोसिस आदि) में आशाजनक माना गया है, लेकिन जानवरों में प्रभावी यौगिक मानवों में कम प्रभावी होते हैं, इस "प्रजाति अंतर" से जूझते रहे हैं। शोध टीम ने मानव, चूहे और चूहों के P2X7 की उच्च-रिज़ॉल्यूशन क्रायो इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी के माध्यम से तुलना की, और मानव P2X7 के अलोस्टेरिक बाइंडिंग पॉकेट में जानवरों से सूक्ष्म अंतर, और झिल्ली के पारगमन स्थल के निकट कोलेस्ट्रॉल-व्युत्पन्न अणु (CHS) के दोहरी परत में बंधने की विशेषता जैसे मानव-विशिष्ट संरचनात्मक सुरागों को निकाला। इसे आधार बनाकर, उन्होंने UB-MBX-46 नामक एक नया बहु-चक्र स्कैफोल्ड डिज़ाइन किया, जो उच्च चयनात्मकता के साथ मानव P2X7 को नैनोमोलर स्तर पर अवरुद्ध करता है। औषधि विकास में मानव में पिछड़ने के कारण (पॉकेट आकार का अंतर) और उसके समाधान (मानव पॉकेट के लिए अनुकूलित नया आधार) को संरचना और कार्य के दोनों पहलुओं से जोड़ना महत्वपूर्ण है।dx.doi.org

P2X2: कान के अंदर होने वाली "आदत" की प्रक्रिया और सुनने की हानि से संबंधित उत्परिवर्तन का नक्शा

दूसरे अध्ययन ने कॉक्लिया (भीतरी कान) में व्यक्त होने वाले P2X2 पर ध्यान केंद्रित किया। टीम ने विश्राम की स्थिति और ATP के बंधन के बाद असंवेदनशीलता (desensitization) की स्थिति में दो 3D संरचनाएं पकड़ीं, और ATP के बंधन के तरीके और सक्रियण के बाद की संरचनात्मक परिवर्तनों को सटीक रूप से चित्रित किया। विशेष रूप से, सुनने की हानि से जुड़े आनुवंशिक उत्परिवर्तन के "हॉटस्पॉट" की त्रि-आयामी संरचना में स्थिति को स्पष्ट किया गया। इससे P2X2 को अत्यधिक दबाने/या इसके कार्य को पुनः प्राप्त करने जैसे दिशाओं में अधिक चयनात्मक आणविक डिज़ाइन संभव हो जाता है। अभी तक P2X2 को लक्षित करने वाली कोई नैदानिक दवा नहीं है, लेकिन लक्ष्य की स्पष्टता के साथ, लक्षित फार्माकोलॉजी सक्रिय हो सकती है।Phys.org

क्या नया है, और क्या व्यावहारिक रूप से प्रभावी है

• मानव अनुकूलन: मानव P2X7 के "चाबी के छेद" के सूक्ष्म अंतर (जैसे: अलोस्टेरिक साइट का आयतन और अवशेष व्यवस्था) को मापा गया, और उपप्रकार और प्रजाति अंतर की बाधाओं को पार करने के लिए आणविक डिज़ाइन का टेम्पलेट प्रस्तुत किया।dx.doi.org

• लिपिड पर्यावरण का संकेत: केवल मानव P2X7 में देखे गए CHS बंधन के हस्ताक्षर ने आयन चैनल फार्माकोलॉजी पर झिल्ली लिपिड के प्रभाव को पुनः केंद्रित किया। लिपिड नकल के अलोस्टेरिक नियंत्रण की नई संभावना भी हो सकती है।dx.doi.org

• फेनोटाइपिक ब्रिज: P2X2 की असंवेदनशीलता स्थिति सहित त्रि-आयामी जानकारी, शोर अनुकूलन और विरासत में मिली सुनवाई हानि के आणविक तंत्र को कार्य के साथ सीधे जोड़ने का आधार बनती है।Phys.org

"बीमारी के प्रसार" तक कैसे पहुंचे (अनुप्रयोग का नक्शा)

• सूजन संबंधी रोग: NLRP3 इन्फ्लामासोम सक्रियण और कोशिका मृत्यु पथ में शामिल P2X7, ऑटोइम्यून और मेटाबोलिक सूजन, ट्यूमर प्रतिरक्षा तक के दायरे में आता है। नए अलोस्टेरिक अवरोधक, **मैक्रोफेज की अत्यधिक प्रतिक्रिया को "मौन"** करने के लिए सटीक उपचार के रूप में उम्मीद की जा सकती है।dx.doi.org

• मस्तिष्क रोग: माइक्रोग्लिया के माध्यम से P2X7 द्वारा मध्यस्थता की गई न्यूरोइन्फ्लामेशन, अल्जाइमर जैसी डिमेंशिया में चर्चा का विषय है। मानव-विशिष्ट पॉकेट के लिए उपयुक्त यौगिक, जानवर→मानव अनुवाद में "अप्रभावी दीवार" को पतला कर सकते हैं।Phys.org

• सुनने की हानि: P2X2 का संरचनात्मक नक्शा, उत्परिवर्तित प्रकार के कार्यात्मक असामान्यता के लिए व्यक्तिगत दृष्टिकोण (अवरोधन या सक्रियण, सक्रियता की अवधि का समायोजन) को यथार्थवादी बनाता है।Phys.org

शोध समुदाय की प्रतिक्रिया और सोशल मीडिया का माहौल

• शोधकर्ता समुदाय: संरचनात्मक जीवविज्ञान, आयन चैनल, और औषधि रसायन के शोधकर्ताओं से "मानव-निर्भर औषधीय अंतर को सीधे समझाने वाली संरचनात्मक जानकारी" और "लिपिड-चैनल इंटरैक्शन का दृश्य" की सराहना मिल रही है, जबकि झिल्ली पर्यावरण, कोशिका प्रकार, और इन विवो में पुनरुत्पादन और औषधीय गतिकी की चुनौतियों को इंगित करने वाली आवाजें भी अपेक्षित हैं।

• चिकित्सक और रोगी समुदाय: आत्म-प्रज्वलन रोग और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के रोगी समुदायों में, "यदि सूजन को चयनात्मक रूप से कम किया जा सकता है, तो दुष्प्रभाव कम हो सकते हैं" की उम्मीद के साथ-साथ, क्लिनिकल पहुंच तक की दूरी (सुरक्षा, दीर्घकालिक प्रभाव, लागत) पर वास्तविक सवाल उठ रहे हैं।

• सामान्य सोशल मीडिया: समाचार पोस्ट में ""खतरे के संकेत ATP" को रोककर सूजन को कम करने के लिए नई दवा की दिशा" और "शोर के प्रति कान की आदत की आणविक व्याख्या" जैसे रूपक सारांश फैल रहे हैं। वहीं, "यह कोई चमत्कारिक दवा नहीं है" और "अत्यधिक अवरोधन से संक्रमण सुरक्षा कमजोर हो सकती है" जैसे संतुलित विचार भी प्रमुख हैं।
  (नोट: उपरोक्त लेख के प्रकाशन के बाद की प्रारंभिक प्रतिक्रियाओं पर आधारित संपादकीय अवलोकन है। व्यक्तिगत पोस्ट की सत्यता और प्रतिनिधित्व की सीमाएँ हो सकती हैं)

महत्वपूर्ण प्रश्न (अगले क्या पूछना चाहिए)

1. चयनात्मकता और सुरक्षा: P2X7/P2X2 समान परिवार में भी संरचनात्मक रूप से करीब हैं। उपप्रकार चयनात्मकता और ऑफ-टारगेट का निर्धारण कैसे होगा?dx.doi.org

2. लिपिड निर्भरता: क्या CHS बंधन हस्ताक्षर को शारीरिक झिल्ली लिपिड में पुनः प्रस्तुत किया जा सकता है? कोशिका प्रकार और ऊतक अंतर क्या हैं?dx.doi.org

3. अनुवादात्मक अंतर: जानवरों में सफलता और मानव में विफलता के अंतर को, क्या संरचनात्मक अनुकूलन से ही पाटा जा सकता है? बायोमार्कर, रोगी स्तरीकरण की रणनीति क्या होगी?Phys.org

लेखक का दृष्टिकोण

इस बार का परिणाम दिखाता है कि "मानव में काम करने वाली चाबी को, मानव के चाबी के छेद से बनाना" जैसे औषधि विकास के सामान्य सिद्धांत को संरचनात्मक जीवविज्ञान वास्तव में साकार कर सकता है। विशेष रूप से UB-MBX-46 की प्रस्तुति "कागज में अणु" से आगे बढ़कर, औषधि विकास प्लेटफॉर्म की पुनरावृत्ति परीक्षण (अन्य श्रृंखला में विस्तार) को प्रोत्साहित करेगी। इसके अलावा, P2X2 की असंवेदनशीलता संरचना दिखाती है कि श्रवण जैसे "निरंतर उत्तेजना के अनुकूलन" को एक आयन चैनल के त्रि-आयामी परिवर्तन के रूप में समझा जा सकता है, और कार्य- संरचना-रोग के त्रिकोण को काफी संकीर्ण कर दिया है। अगला कदम है, लिपिड पर्यावरण और इन विवो संदर्भ को जोड़ना। जब इसे पार कर लिया जाएगा, तो सूजन और संवेदना की "ट्यूनिंग" अधिक संवेदनशील और कम दुष्प्रभाव वाली औषधि की भाषा बन जाएगी।##